疾病機制

好的。以下是 **《疾病機制》**（第1版，2018年）——主編：王建枝、吳立玲、陳琪，北京：人民衛生出版社（ISBN 978-7-117-27283-4）——的**系統性思維導圖與核心觀念梳理**。 > **書名**：《疾病機制》 > **定位**：中國高等醫學院校“**整合醫學**” 系列教材之一，面向臨牀醫學、基礎醫學專業高年級本科生及研究生 > **編寫理念**：打破傳統按器官系統分科的模式，以**共同病理生理機制**爲主線，整合分子、細胞、器官與整體水平的疾病發生髮展規律 > **核心目標**：幫助醫學生建立“**從機制理解疾病**” 的思維方式，爲精準醫學和轉化研究奠定理論基礎 --- ### 一、全書核心主旨 > **疾病並非孤立事件，而是機體在致病因素作用下，一系列基本病理過程**（如炎症、缺氧、代謝紊亂、細胞死亡、修復障礙等）。《疾病機制》通過聚焦這些**跨系統、共通性的核心機制**，揭示不同臨牀疾病（如心衰、糖尿病腎病、阿爾茨海默病、腫瘤轉移）背後的統一生物學邏輯。掌握這些“**疾病語言**”，才能超越症狀表象，理解病因、預測轉歸、設計靶向干預策略，真正實現從“經驗醫學”向“機制醫學”的轉變。 → 本書是**現代醫學教育從“描述性”向“機制性”轉型的代表性教材**。 --- ### 二、思維導圖（文字層級版） #### **1. 疾病發生的共同基礎** 　├─ **① 病因學**（Etiology） 　　　• 生物性（病毒、細菌）、理化性（輻射、毒物）、遺傳性、免疫性、營養性、心理社會因素 　├─ **② 發病學**（Pathogenesis） 　　　• 致病因素 → 機體穩態失衡 → 功能/結構/代謝異常 → 疾病表現 　└─ **③ 疾病的普遍規律**： 　　　• 損傷與抗損傷反應的動態平衡 　　　• 因果交替與惡性循環（如心衰→腎灌注↓→水鈉瀦留→心衰加重） 　　　• 局部與整體相互影響 --- #### **2. 核心病理機制模塊**（全書主體） ##### **模塊一：細胞與分子損傷機制** 　├─ **① 細胞適應**：萎縮、肥大、增生、化生 　├─ **② 可逆性損傷**：細胞水腫、脂肪變 　├─ **③ 不可逆損傷與細胞死亡**： 　　　• **壞死**（Necrosis）：意外死亡，引發炎症 　　　• **凋亡**（Apoptosis）：程序性死亡，無炎症 　　　• **焦亡**（Pyroptosis）、**鐵死亡**（Ferroptosis）等新型死亡方式 　└─ **④ 自由基與氧化應激**： 　　　• ROS過量 → 脂質/蛋白/DNA損傷 → 多種慢性病基礎 ##### **模塊二：炎症與免疫機制** 　├─ **① 急性炎症**：血管反應、白細胞滲出、炎症介質（組胺、前列腺素、細胞因子） 　├─ **② 慢性炎症**：單核/淋巴細胞浸潤、組織破壞與修復並存 　├─ **③ 免疫失衡相關疾病**： 　　　• 自身免疫病（如SLE、類風溼） 　　　• 免疫缺陷（原發/繼發） 　　　• 超敏反應（I–IV型） 　└─ **④ 炎症-癌症軸**：慢性炎症促進腫瘤發生（如肝炎→肝癌） ##### **模塊三：代謝紊亂機制** 　├─ **① 糖代謝障礙**：胰島素抵抗 → 2型糖尿病 → 微血管/大血管併發症 　├─ **② 脂代謝異常**：LDL氧化 → 泡沫細胞 → 動脈粥樣硬化 　├─ **③ 水電解質與酸鹼平衡紊亂**： 　　　• 脫水、水腫、酸中毒/鹼中毒的機制與代償 　└─ **④ 營養失衡**：肥胖（慢性低度炎症）、營養不良（免疫抑制） ##### **模塊四：缺氧與血流障礙** 　├─ **① 缺氧類型**：低張性、血液性、循環性、組織性 　├─ **② 血栓形成與栓塞**：Virchow三要素（內皮損傷、血流淤滯、高凝狀態） 　├─ **③ 缺血-再灌注損傷**： 　　　• 再供氧時ROS爆發 → 細胞鈣超載 → 凋亡/壞死 　└─ **④ 休克**： 　　　• 低血容量性、心源性、分佈性（感染性）、梗阻性 → 共同通路：微循環衰竭 ##### **模塊五：修復、再生與纖維化** 　├─ **① 組織再生能力**：不穩定細胞（皮膚）、穩定細胞（肝）、永久細胞（神經元） 　├─ **② 肉芽組織形成**：成纖維細胞+新生毛細血管+炎細胞 　├─ **③ 瘢痕與纖維化**： 　　　• TGF-β驅動 → 膠原過度沉積 → 器官功能障礙（如肝硬化、肺纖維化） 　└─ **④ 異常修復**：潰瘍不愈、瘢痕疙瘩、粘連 ##### **模塊六：腫瘤發生與發展機制** 　├─ **① 癌基因與抑癌基因**：Ras激活、p53失活 　├─ **② 多步驟致癌**：啓動→促進→進展 　├─ **③ 腫瘤微環境**：血管生成、免疫逃逸、基質重塑 　└─ **④ 轉移級聯**：侵襲→ intravasation → circulation → extravasation → 定植 ##### **模塊七：神經-內分泌-免疫網絡失調** 　├─ **① 應激反應**：HPA軸激活 → 皮質醇↑ → 免疫抑制/代謝改變 　├─ **② 心身疾病機制**： 　　　• 慢性壓力 → 交感興奮 → 高血壓、消化性潰瘍 　└─ **③ 神經退行性疾病**： 　　　• 蛋白錯誤摺疊（Aβ、α-synuclein）→ 神經炎症 → 神經元丟失 --- #### **3. 整合視角：機制如何解釋具體疾病？**（示例） 　├─ **心力衰竭** = 心肌損傷 + 神經內分泌激活（RAAS、SNS） + 心室重構 + 炎症 　├─ **糖尿病腎病** = 高糖 → 氧化應激 + AGEs積累 + TGF-β → 腎小球纖維化 　├─ **阿爾茨海默病** = Aβ沉積 + Tau蛋白過度磷酸化 + 小膠質細胞激活 → 突觸丟失 　└─ **動脈粥樣硬化** = 內皮損傷 + LDL氧化 + 泡沫細胞 + 平滑肌增殖 + 斑塊不穩定 > 本書強調：**同一機制可致多病，同一疾病含多機制**。 --- ### 三、核心觀念總結 1. **疾病本質是穩態失衡**，核心在於識別**共同病理過程**而非僅記憶病名； 2. **機制具有跨系統普適性**：炎症、缺氧、代謝紊亂等貫穿幾乎所有重大疾病； 3. **多層次整合**：從基因突變到器官衰竭，需貫通分子→細胞→組織→整體； 4. **動態與網絡觀**：疾病是因果鏈、反饋環與系統交互的結果（如“炎症-代謝-神經”軸）； 5. **機制導向臨牀**：理解機制才能合理用藥（如ACEI抑制RAAS治療心衰）、開發新靶點； 6. **預防重於治療**：多數慢性病源於可干預的機制（如氧化應激、慢性炎症）。 --- ### 四、本書特色與教學價值 - ✅ **整合醫學典範**：打破學科壁壘，培養系統思維； - ✅ **機制-疾病映射清晰**：每章結尾常設“臨牀聯繫”欄目； - ✅ **融入前沿進展**：涵蓋焦亡、鐵死亡、腸道菌羣-腦軸等新概念； - ✅ **強調轉化意義**：指出機制如何指導生物標誌物發現與靶向治療； - ✅ **配套數字資源**：部分版本含在線動畫、病例討論。 > **適用對象**：臨牀醫學/基礎醫學本科生（高年級）、研究生、住院醫師、科研人員。 --- ### 五、與其他教材的區別 | 教材類型 | 特點 | 《疾病機制》定位 | |--------|------|----------------| | **傳統《病理學》** | 按器官系統描述病變形態 | 聚焦**跨系統機制**，弱化形態細節 | | **《病理生理學》** | 講述功能紊亂機制，但較分散 | **深度整合+前沿更新**，更強調分子網絡 | | **《內科學》** | 按疾病診斷治療 | 提供**底層機制支撐**，回答“爲什麼這樣治” | --- ### 六、一句話總結全書思想 > 《疾病機制》宣告：真正的醫學智慧，不在於記住一萬種疾病的名稱，而在於掌握幾十種核心病理過程——因爲所有疾病，不過是這些基本機制在不同器官、不同時間、不同組合下的交響或悲鳴。

病理生理學的advanced版。把我大學在校園裏的幾乎所有臨牀課程，重新編排一遍。看完一遍，渾身充滿了“知識的力量”[旺柴][旺柴][旺柴]

非常適合的研究生水平的參考教材 以疾病的發病機制爲主線，從分子、亞細胞、細胞、器官、系統和整體水平，系統闡述疾病發生髮展過程中機體的代謝和功能改變規律及特徵， 包括在疾病機制研究領域的最新進展，並在多個章節介紹了用於疾病機制研究的基本思維方法和最新研究技術。 簡要介紹疾病的基本概念、病因學、發病學、轉歸及其發展趨勢 從分子（基因、蛋白質、糖、脂）、細胞（細胞外基質、細胞膜受體和離子通道、細胞內信號轉導等）、亞細胞（線粒體、溶酶體、內質網、高爾基等）層次，介紹疾病的分子和細胞調節機制。 從系統和整體角度，介紹疾病發生髮展過程中共存的、成套的病理生理改變，解析疾病發生髮展的基本機制和規律。 以心、肺、肝、腎、腦等器官爲例，介紹特定器官和系統疾病的發生機制。

​她的去世，曾經的杉菜回憶對我們80後，一定是有衝擊的。這個人和我們沒有什麼關係，但這個年齡，就是我們了，照顧好自己的身體，照顧好自己的情緒，親愛的80，90 後們，加油[合十] 新冠後感冒不能小看了，身體已經不及以前，及時就醫檢查治療，該喫藥打針掛水，長期沒好的炎症必要時看中醫中藥調理下，避免拖成肺炎[捂臉]，炎症時間長了不治癒也會拖成大病。

以疾病的發病機制爲主線，從分子、亞細胞、細胞、器官、系統和整體水平，系統闡述疾病發生髮展過程中機體的代謝和功能改變規律及特徵，增加了近年來在疾病機制研究領域的最新進展，並在多個章節介紹了用於疾病機制研究的基本思維方法和最新研究技術。

關於阿爾茲海默症那一章節，可能需要推翻與改寫了。 20年前，美國明尼蘇達大學的開山研究，指出“β澱粉樣蛋白沉積，是導致阿爾茲海默症的重要原因”，在前段時間，被指出是學術造假，並且誤導了之後20年的病理研究與藥物研發，最近引起醫學醫藥界的巨震。 因爲有研究者發現，他無論如何也沒辦法從大腦中提取出所謂的“β澱粉樣蛋白”，而醫藥公司以明尼蘇達大學的造假結論作爲藥物開發思路，根本就是在錯誤的方向上做無用功，白白耽誤了二十年。 在這二十年裏，不知有多少個阿爾茲海默症患者及其家庭深受延誤治療之害，深陷“世界上最遙遠的距離，不是天與地，而是你明明站在我面前，卻不知道我是誰”的絕望之中，並以各類令人身心俱疲的方式，辭別人世。 有意思的是，這位多次重複實驗、試圖驗證當年明尼蘇達大學研究結論的學者，在他有所懷疑時，卻不敢公然發表自己的意見，而是一家資本機構聞風而至，告訴他“如果你的證據確鑿，我們可以資助你公開推翻二十年前的那場‘騙局’”。 因爲這個資本機構，正在打算做空某個醫藥公司（即基於當年的謬論所進行的阿爾茲海默症病理與藥物研發的某家大藥企）。 啊，強大的資本力量！

感謝提及多發性硬化！出版距2026已八年，該有新版替代了！摘： 第二節　信號轉導與細胞生物學行爲 本節從細胞生物學行爲的角度，闡述了細胞凋亡、增殖、分化、遷移和衰老等細胞行爲的基本過程和主要信號轉導通路。同一生物學行爲，在不同種類的細胞其信號轉導途徑會有一定的差別，由於篇幅所限，在此僅列舉一二。細胞凋亡有別於細胞壞死，有特異的形態改變。它既參與細胞的生理過程，也參與疾病的病理過程。其信號轉導主要有細胞外死亡受體通路和細胞內線粒體通路。細胞增殖的信號轉導體現在對細胞週期的自身調控和細胞外信號的調控上。細胞分化的信號轉導則通過分化誘導因子和分化抑制因子來實現基因按序表達和選擇性表達。細胞遷移是高度整合的多步驟過程，涉及多種信號分子的協同作用。細胞則通過p53信號通路和P16-pRB信號通路來進行衰老的信號轉導。 一、細胞凋亡的信號轉導 （一）細胞凋亡的基本概念 細胞凋亡（apoptosis）是由細胞內外信號引發細胞的死亡信號程序而導致細胞死亡的一種方式，又稱程序性死亡。凋亡是由較弱刺激或機體爲維持內環境穩定、正常生長發育而發生的生理性或病理性細胞死亡。在凋亡過程中有新蛋白質的合成及耗能，這一點有別於細胞壞死（necrosis）。細胞凋亡有特異的形態改變，胞質濃縮，細胞體積逐漸縮小，核染色質固縮和碎裂，凋亡晚期有細胞核質高度濃縮融合、聚集，細胞膜皺縮內陷，形成凋亡小體。最後凋亡的細胞碎片或凋亡小體由吞噬細胞或鄰近的細胞吞噬消化。整個過程中沒有細胞內容物的外漏，不伴有局部炎症。 細胞凋亡既參與生理過程，如胚胎髮育和內環境穩態的維持；也參與疾病的病理過程，許多疾病時細胞凋亡增加，如休克、心肌梗死、再灌注損傷、血管動脈粥樣硬化、神經退行性疾病（多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、Alzheimer病、Huntington病、Parkinson病）；也有的疾病細胞凋亡減少，如腫瘤和自身免疫性疾病。 （二）細胞凋亡的信號轉導 細胞凋亡的信號通路在進化過程中相當保守。引起細胞凋亡的信號轉導主要有細胞外死亡受體通路和細胞內線粒體通路（圖13-3）。細胞外信號如死亡因子介導的細胞凋亡，TNF、Fas配體、TNF相關的凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）以三聚體的形式與靶細胞上死亡受體結合，激活的受體通過與多種具有死亡域的受體連接蛋白結合，形成死亡信號複合體，同時激活caspase-8和caspase-10，二者活化後可激活 caspase-3從而啓動caspase級聯反應或降解Bid形成tBid，引起線粒體細胞色素C釋放，誘發細胞凋亡。細胞內信號如線粒體損傷啓動的細胞凋亡，誘導細胞凋亡的信號可使線粒體功能受損，Bcl-2蛋白家族成員傳遞這種損傷信號。如Bax和tBid直接與線粒體外膜結合或與內質網結合，釋放出鈣離子，引起線粒體膜的通透性增大，釋放細胞色素C和Smac/DIABLO。釋放到胞質中的細胞色素C與大分子骨架蛋白凋亡蛋白酶激活因子-1（apoptotic proteaseactivating factor-1，Apaf-1）和 procaspase-9 結合，形成凋亡體（apoptosome）。活化的 caspase-9可激活caspase-3，啓動細胞內 caspase級聯反應，從而引起細胞凋亡。 第三節　星形膠質細胞與神經疾病 近年來，越來越多的研究表明膠質細胞積極地參與了神經活動的生理及病理過程。星形膠質細胞可以通過一個稱作反應性星形膠質細胞增生的過程對CNS各種形式的損傷做出反應，這也成爲CNS結構性病變的一個病理特徵，主要表現爲GFAP表達上調、胞體肥大及相關功能的變化。激活的星形膠質細胞會產生和釋放神經遞質、神經營養因子和促炎因子等，對神經元發揮保護及毒性雙重作用，影響最終損傷的程度與結果，並且在缺血性腦損傷、阿爾茨海默病、帕金森病及癲癇等多種神經系統疾病的發生發展過程中有着重要作用。 一、星形膠質細胞與腦血管病 腦血管病是當前人類致死致殘的主要疾病之一，目前我國腦血管病的發病率及死亡率一直居高不下。腦血管病發病機制及其防治依然是未來較長時期內基礎與臨牀醫學研究的重點內容。缺血性腦卒中由腦血流供應中斷引起，腦血流中斷伴隨細胞代謝與能量失調、離子梯度失衡，產生大量興奮性毒性物質、自由基以及相關蛋白酶的過度活化，導致神經細胞死亡及神經功能紊亂。長期以來，腦缺血的研究一直集中於神經元，但迄今損傷機制不明，尚無有效的根治措施。越來越多的研究表明膠質細胞特別是星形膠質細胞在腦缺血的病理過程中起着活躍而重要的作用。膠質細胞調控腦能量代謝、水及離子動態平衡、炎性反應、營養因子釋放、神經及微血管再生，決定腦缺血後神經元的命運，成爲缺血性腦卒中治療的潛在靶點。 缺血性腦損傷時，除神經元損傷死亡外，星形膠質細胞的反應是中樞神經系統最早、最顯著的反應之一。在缺血中心區，膠質細胞與神經元快速死亡。但在缺血半暗帶由於有持續的低能量供應，神經細胞仍能保持一定的活性。半暗帶星形膠質細胞發生迅速的突起肥大、GFAP表達增強及功能的改變，成爲活化的膠質細胞。在腦缺血過程中，活化膠質細胞的功能影響神經元損傷與修復，決定最終腦缺血損傷的程度與結果。 腦缺血時，梗死竈周圍 AS發生肥大和增生性改變，其顯著特徵表現爲突起變長、增粗和分支增多，並相互交織成網狀，大量突起呈放射狀從梗死竈的周圍向中央延伸，而細胞體則位於梗死竈的邊緣或不明顯。研究發現，腦缺血時，多種細胞釋放的細胞因子可通過AS上的相應受體刺激其分裂和增生，其中某些也能刺激AS產生和釋放細胞因子。這些因子反過來，通過近鄰、自身或者胞內效應促進其增殖。腦缺血時AS發生的另一變化是數量明顯改變，其中梗死竈中央區的數量明顯減少，而在梗死竈周圍區和遠離區域AS的數量增加。這是由於缺血誘導遠隔區域的AS隨增生的血管遷移到病竈區，且誘導膠質前體細胞分化形成AS；缺血亦可誘導AS發生有絲分裂，反應性AS的明顯增多出現在腦缺血48h後。 缺血性腦損傷時，星形膠質細胞分泌的多種細胞因子，如神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、白細胞介素（interleukin，IL）、鹼性成纖維細胞生 長 因 子 （basic fibroblastgrowth factor，bFGF）、轉 化 生 長 因 子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腦 源 性 神 經 營 養 因 子 （brainderived neurotrophic factor，BDNF）等，對缺血造成的腦損傷有營養、修復等保護作用。缺血性腦損傷中，激活的星形膠質細胞產生的NGF在神經元修復、再生中起重要作用。在中樞神經系統內，IL-6主要由膠質細胞產生，星形膠質細胞可通過分泌 IL-6而起到神經保護作用。bFGF可以作用於多種神經元，包括膽鹼能、GABA能、穀氨酸能和多巴胺能神經元。缺血性腦損傷時，激活的星形膠質細胞中bFGF的產生和分泌增加，有利於提高神經元抗損傷能力。而TGF-β除可能具有神經營養作用外，由於其可抑制星形膠質細胞谷氨醯胺合成酶的活性而增加了外源性穀氨酸，也可能造成神經元損傷。在缺血性腦損傷中，星形膠質細胞作用是雙重的。它和神經元之間的相互作用是缺血後腦損傷神經元能否存活的關鍵。 星形膠質細胞表達鉀、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、5-羥色胺和穀氨酸等高親和性攝取系統。缺血性腦損傷後星形膠質細胞能減少細胞外間隙K+濃度，吸收神經元所釋放的化學遞質，維持神經元網絡的功能。有研究指出，缺血性腦損傷導致穀氨酸爲主的興奮性氨基酸明顯升高。此時反應性星形膠質細胞谷氨醯胺合成酶活性增加，可減少胞外過多的穀氨酸，因而保護了神經元免受穀氨酸毒性的影響。但增生的星形膠質細胞在腦內佔據過大的空間，因而可能干擾神經元之間和神經元與星形膠質細胞之間的正常聯繫，同時血腦屏障也會受到一定影響。 綜上所述，腦缺血時星形膠質細胞對神經元的作用具有利弊雙重性，根據缺血性腦血管病損傷的程度和病程，不同階段的星形膠質細胞既可減輕又可加重神經系統損傷。活化膠質細胞可清除腦缺血時神經元釋放的毒性物質、維持細胞內外離子平衡、提供抗氧化作用並釋放神經營養因子，參與神經元軸突的再生，促進神經元長時程增強效應調節突觸可塑性，並通過位置依賴的信號轉導促進神經元的分化，對腦損傷具有多種修復功能；同時過度活化的膠質細胞平衡緩衝功能失調，釋放炎性因子及穀氨酸，加重毒性水腫，促進神經元死亡，膠質瘢痕也阻礙軸突再生。膠質細胞最終發揮何種作用，取決於損傷後的時程與程度。 二、星形膠質細胞與神經退行性疾病 （一）星形膠質細胞與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種進行性、不可逆轉的、以癡呆爲主要臨牀表現的中樞神經系統退行性疾病。主要病理特徵爲細胞外β-澱粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積形成的老年斑（senile plaques，SP）、tau蛋白異常聚集形成的神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFT）、突觸減少和神經元丟失。AD腦組織中澱粉樣斑塊及CAA周圍圍繞着大量星形膠質細胞及小膠質細胞，且伴有不同的形態改變，如星形膠質細胞胞體肥大或變性及萎縮等，激活的星形膠質細胞對神經系統既有毒性作用又有保護作用。 Aβ主要由澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經過β-分泌酶（BACE1）、γ-分泌酶裂解形成。Aβ周圍有許多反應性星形膠質細胞，其突起包繞沉積的Aβ，有些突起甚至可以伸入其內部。反應性星形膠質細胞激活後產生炎性因子，促使可溶的Aβ轉化爲具神經毒性的不可溶性絲狀沉澱。後者引起小膠質細胞激活，釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和氧自由基，這些釋放物進一步促使小膠質細胞激活，併產生白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）。IL-1 可再次激活星形膠質細胞，促使其分裂增殖，從而影響了星形膠質細胞從胞外攝取氨基酸和釋放神經營養因子等功能。同時激活的星形膠質細胞會產生炎性因子，增加了不溶性Aβ的產生。 寡聚物 Aβ42和纖維 Aβ42均可刺激星形膠質細胞分泌多種炎症因子，被激活的星形膠質細胞可增加Aβ的產生，由於星形膠質細胞的數量至少是神經元的5倍多，因此，激活的星形膠質細胞可能成爲腦內Aβ的主要來源。進一步研究發現，Aβ42可能是通過升高轉錄後β-分泌酶或增加APP mRNA穩定性，或通過調節APP轉錄後修飾如糖基化、磷酸化、酪氨酸硫酸化作用刺激星形膠質細胞分泌Aβ增加。因此，Aβ的沉積與星形膠質細胞激活之間形成一個反饋環路，增加 Aβ的產生。廣泛覆蓋在腦微血管周圍的星形膠質細胞足突可調節Aβ通過此路徑的清除速率。因此，星形膠質細胞形態及功能的改變也可影響腦內Aβ的清除。正常情況下，腦內產生的可溶性Aβ可能沿着腦內動脈周圍的VRS流動到微血管，通過星形膠質細胞足突間的裂隙進入腦實質，然後通過靜脈周圍的 VRS清除。在AQP4基因敲除小鼠腦內，可溶性Aβ清除速率降低約55%，說明此過程依賴於星形膠質細胞上水通道蛋白AQP4的介導。由於AQP4主要存在於星形膠質細胞，星形膠質細胞對AD腦組織內CAA的形成可能發揮重要作用。因此，星形膠質細胞上的水通道蛋白不僅是轉運水分子的通道，其在腦組織內Aβ的清除過程中也發揮重要作用。 星形膠質細胞主要通過足突與神經元和血管聯繫調節信號轉導和營養物質交換。其足突上有許多營養物質轉運體如葡萄糖轉運蛋白GLUT1、單羧酸轉運體（乳酸鹽轉運體）MCT1及負責信號轉導的受體。通過調節能量代謝及氧化應激損傷來參與AD的發病過程。Aβ沉積引起的氧化應激也可導致AD的血腦屏障（BBB）和神經元損傷，星形膠質細胞可能也參與其中。星形膠質細胞上能量轉運體表達減少嚴重影響了腦內正常的代謝活動及能量供應，可能是因爲海馬比皮層更易受損，這也正是早期AD發生的主要因素。 神經炎症在AD病變過程中可能起着非常重要的作用，激活的星形膠質細胞可釋放多種炎症因子來調節AD的病情進展。激活的星形膠質細胞可通過釋放炎症因子來增強Aβ的神經毒性。隨着AD病情進展，Aβ與星形膠質細胞釋放的各種細胞因子相互作用，形成惡性循環，加劇Aβ的神經毒性，抗感染治療可在一定程度上減少炎症因子的釋放，減輕Aβ的神經毒性。 另一方面，星形膠質細胞能分泌多種神經營養因子，支持神經元存活和促進突觸起生長，包括膠質細胞源性神經營養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）能兩類。研究發現，在AD典型病理改變出現前即可發現星形膠質細胞對Aβ的反應增強。PCR和ELISA檢測發現，Aβ可誘導星形膠質細胞快速產生BDNF，而BDNF可減輕 Aβ所致神經毒性。因此，星形膠質細胞及其產生的特殊神經營養因子可作爲治療AD的一個靶點。 綜上可知，星形膠質細胞激活可導致 Aβ產生增多、清除減少、釋放炎症因子、神經遞質及能量代謝障礙等多種機制影響AD病情進展，在 AD的發生、發展中起着非常重要的作用。保護星形膠質細胞的正常功能可能成爲AD治療的新靶點。 （二）星形膠質細胞與帕金森病 帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種由錐體外系功能障礙引起的、病理特徵爲腦黑質緻密體部位多巴胺能神經元變性和路易小體（Lewy body，LB）形成爲特徵的慢性神經退行性疾病。紋狀體內多巴胺遞質含量顯著減少，導致黑質紋狀體多巴胺能神經功能低下而膽鹼能神經功能相對佔優勢，從而產生運動障礙。 研究發現，星形膠質細胞本身所具有的營養支持特性是DA能神經元存活所必需的，在PD的發病中起到保護作用，如紋狀體的星形膠質細胞可顯著提高體外培養的中腦DA能神經元的存活，同時減少其凋亡。 DA能神經元附近的星形膠質細胞可能通過清除死亡神經元釋放的毒性物質而發揮神經保護作用。如DA自身氧化代謝產生的毒性氧自由基，可對DA能神經元造成嚴重損傷。星形膠質細胞可通過其表達的單胺氧化酶B（MAO-B）和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）對DA的代謝作用而保護仍舊存活的神經元，也可能通過谷胱甘肽過氧化物酶解除DA產生的活性氧毒性。星形膠質細胞上的穀氨酸受體可攝取細胞外的穀氨酸，減輕來自下丘腦對黑質緻密區的興奮性毒性。 星形膠質細胞可通過抗氧化應激作用，減少周圍組織的自由基，從而發揮重要的神經保護作用。這種保護作用對於氧化應激的優先選擇性靶點——黑質紋狀體DA能神經元更加重要。中樞神經系統中星形膠質細胞能釋放大量谷胱甘肽，在谷胱甘肽過氧化物酶作用下，能防止過氧化氫轉爲高毒性的氫自由基，進而減輕神經元的損傷。 星形膠質細胞內活性較高的MAO與DA能神經元變性有關。MAO活性異常是多巴胺能神經元變性的一個危險因子。星形膠質細胞是MPTP的主要代謝場所，MPTP經星形膠質細胞單胺氧化酶B代謝成MPP+，MPP從星形膠質細胞釋放後，與黑質緻密部DA能神經元結合，它能抑制線粒體複合體1，導致氧化應激、ATP缺失和DA能神經元凋亡。MPP+的毒性作用又可激活星形膠質細胞產生大量的炎症介質（如細胞因子和NO）。同時，AS通過合成及釋放NO、TNF-α及神經毒性物質導致DA能神經元損傷。星形膠質細胞能合成穀氨酸，穀氨酸爲興奮性氨基酸，對神經元膜上受體具有激活作用，進而可能產生細胞毒性作用。然而，線粒體損傷、炎症、細胞毒性及NO毒性作用又可引起氧化應激，最終引起黑質DA能神經元的缺失。 星形膠質細胞在腦內各部位的分佈並不均一。那些周圍星形膠質細胞較少的DA能神經元更易於變性。目前，這種神經保護作用可能與星形膠質細胞能產生多種具有保護DA能神經元作用的神經營養因子有關。AS分泌的BDNF可促進中腦DA能神經元的存活和形態分化，提高對多巴胺吸收的親和力，被認爲是一種潛在的治療PD藥物。星形膠質細胞通過對抗氧自由基而發揮對神經元的保護作用，從而延緩疾病進展。同時有研究發現，新型ATP敏感性鉀離子通道開放劑埃他卡林（iptakalim）可以通過抑制星形膠質細胞的激活及其激活後促炎因子的釋放，從而保護多巴胺能神經元免受MPP+引起的神經元變性。因此，星形膠質細胞可能成爲未來治療AD的潛在靶點。 三、星形膠質細胞與癲癇 癲癇是短暫的反覆發作性中樞神經系統功能障礙，以腦內局部神經元異常興奮，並出現同步化放電爲主要特徵。癲癇是神經系統疾病中僅次於腦血管疾病的第二大病種，儘管絕大多數患者可以用抗癲癇藥物控制症狀，但仍有30%的患者爲藥物難治性癲癇。癲癇發病認爲主要是神經源性疾病，很少關注非神經源性細胞。AS在維持內環境的穩定，血腦屏障形成和神經興奮傳遞等方面有重要作用。近年來越來越多的證據表明星形膠質細胞活化及產生的細胞因子與癲癇的發病過程相關。 在幾乎所有類型的癲癇發作中，均可發現反應性星形膠質細胞的增生活躍，尤其是CA1部位會發生星形膠質細胞的增殖。除了對癲癇發作引起的神經元變化做出簡單的被動反應，最近各種線索表明反應性星形膠質細胞可能在引起癲癇發作的機制中起到功能性作用，特別是在慢性復發模式中。例如，各種抗癲癇治療藥物可阻斷星形膠質細胞的鈣信號。海馬硬化症患者的內側前額葉的相關神經病理超微結構病理診斷表明，降低星形膠質細胞和反應性星形膠質細胞血管周足的AQP4和抗肌萎縮蛋白水平，可能導致透過星形膠質細胞的水流混亂。反應性星形膠質細胞可能在創傷、缺血性或感染性腦損傷之後的病竈性腦損傷中起到作用。實驗依據和模型模擬表明，在由這種損傷引起的BBB受損過程中，暴露反應性星形膠質細胞於白蛋白和其他血清蛋白將減少對突觸反應性星形膠質細胞穀氨酸和K+的清除，繼而促成了類似癲癇發作的活動和癲癇的發生。 在所有因癲癇死亡的患者中幾乎都會觀察到星形膠質細胞的變性、壞死及增生現象。星形膠質細胞的激活是其增生的基礎。星形膠質細胞增生可能導致神經細胞外Na+/K+濃度平衡失調，使神經細胞興奮閾值降低，神經活動過度而發生癲癇。穀氨酸和GABA也參與癲癇的發生。穀氨酸作爲腦內主要遞質，在癲癇發生、擴散和癲癇活動的保持中起重要作用。在癲癇發作時，星形膠質細胞通過增加穀氨酸的攝取及調節神經元對穀氨酸的攝取，減少細胞外穀氨酸的濃度。用藥物選擇性阻斷星形膠質細胞攝取GABA，但不阻斷神經元攝取 GABA，就能防止小鼠因聲音所致的癲癇發作；若用其他物質阻斷神經元攝取GABA，則不能防止癲癇發生，說明神經細胞內星形膠質細胞攝取GABA的減少與癲癇的發生有關。癲癇發作時，星形膠質細胞合成GABA增加，GABA受體表達增加。星形膠質細胞的這種改變一方面可保護神經元，另一方面也成爲加重癲癇或使其復發的病理基礎。癲癇發作的病理生理變化複雜，而星形膠質細胞在其中發揮的作用也是多方面的，其確切機制有待進一步研究。 四、星形膠質細胞與多發性硬化 多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性神經變性病，其特徵性病理改變是CNS多發的脫髓鞘病損，其確切病因以及發病機制尚不清楚。目前普遍認爲MS是在易感基因基礎上受環境因素觸發而導致免疫系統異常進而造成中樞神經系統白質脫髓鞘以及軸索損傷，而膠質細胞間相互作用在上述損傷的激活和發展中起到關鍵作用。 反應性星形膠質細胞增生不僅是不同類型自身免疫炎症狀況中最明顯的一個特徵，而且是主要致病機制的證據。在最常見的（夏科三聯症）多發性硬化中，脫髓鞘斑塊被反應性星形膠質細胞穿插和包圍，病竈內反應性星形膠質細胞增生的範圍很廣，遍及整個白質和灰質的相關區域。脫髓鞘病變中的星形膠質細胞可能會顯示獨特的細胞學特徵，尤其是在慢性疾病中，它們可能具有多個不同的核。這些擴大的多核星形膠質細胞往往被稱爲“克-雅星形膠質細胞”或者“克-雅彼特細胞”。在這些星形膠質細胞內的多個核可能是呈碎片狀的，一個特定細胞的這種外觀類似於一個非典型的或者“顆粒狀的有絲分裂”，這種類型通常會在高級別的膠質瘤中發現。脫髓鞘病變可能會顯示出被細胞分裂標記物標記的星形膠質細胞。MS中的星形膠質細胞也會出現“伸入運動”現象，例如，一個星形膠質細胞明顯吞噬了一個或者更多其他的細胞，包括少突膠質細胞或淋巴細胞。這個過程在MS發病過程中的作用還有待進一步研究。需要強調的是星形膠質細胞多核化和伸入運動同樣發生在其他疾病中，包括特定的腫瘤和海綿狀腦病。 星形膠質細胞在多發性硬化和其他自身免疫炎症疾病中可產生廣泛的促炎或者抑炎分子，從而發揮相應的作用。在多發性硬化的實驗模型中發現，反應性星形膠質細胞形成類似於屏障的瘢痕，圍繞着管周的炎症細胞，並且在腦脊髓炎中定向破壞管周星形膠質細胞瘢痕，加重炎症的傳播、增加軸突變性等臨牀症狀。然而，實驗證據表明反應性星形膠質細胞在腦脊髓炎和其他疾病中發揮相應作用，反應性星形膠質細胞參與吸引炎症細胞到特定的位置，並且通過限制炎症細胞遷移到鄰近健康的CNS軟組織從而達到抑制炎症反應的作用。這些發現進一步表明，反應性星形膠質細胞功能異常會促進多發性硬化和其他自身免疫炎症疾病的發生發展。 五、細胞凋亡的意義 細胞凋亡現象普遍存在於人類和多種動植物種，是多細胞生物體個體生長發育、維持成體組織結構不可缺少的部分，貫穿於生物全部的生命活動中。不僅只在一些人類重要的疾病，如癌症、後天免疫缺乏綜合徵和神經退化性疾病等扮演重要角色，也在正常生物體之發育及細胞狀態的穩定舉足輕重的角色。 （一）細胞凋亡的生理學意義 細胞凋亡在生物的生長發育過程中具有重要的意義。我們每個人都是由受精卵發育而成的。受精卵分裂逐步形成大量的功能不同的細胞，發育成大腦、軀幹、四肢等。在發育過程中，細胞不但要恰當地誕生，而且也要恰當地死亡。 1.細胞凋亡有利於清除有害細胞 在研究自身免疫性疾病、病毒感染和腫瘤的機制中發現自身反應性 T、B淋巴細胞，某些病毒感染細胞和一些腫瘤細胞可以通過細胞凋亡方式被清除，機體也可能通過細胞凋亡方式保護自身。 2.細胞凋亡有利於清除多餘細胞 在胚胎髮育至某個階段時，特定區域的細胞（羣）就發生自然凋亡，通過清除這些“多餘”細胞可有利於器官的形態發生。人胚第4周，鰓弓發生時共有6對弓動脈，至第 6～9周，弓動脈的演變使其中第 1、2、5對編程死亡，其他也部分凋亡以改建成動脈乾等結構。脊髓背根運動神經元開始時數目很多，當所支配的肌肉發育相對恆定後，約一半運動神經元相繼凋亡，清除多餘神經元以利於神經肌肉間匹配。如在肢體發生中，早期的手和足形似槳板，只有某些多餘細胞凋亡後，才能形成正常的指和趾。 3.細胞凋亡有利於清除完成正常使命的衰老細胞 人體紅細胞分化成熟後是無核有功能的細胞，可成活約120天，然後自然死亡；動物表皮不斷角化脫落，是細胞從有生命向無生命轉化的過程；胃腸道上皮一邊脫落死亡，一邊再生補充，相互交替。這些有序的細胞編程性死亡現象是維持個體正常生理活動及功能表達所必需的。 4.細胞凋亡有利於清除無用細胞 在形態發生過程中，一些遺蹟隨發育而凋亡，最終萎縮或消失。如人胚的尾芽和鰓的定期消亡；蝌蚪變成青蛙時尾巴受甲狀腺素控制而退化；人的生殖腺早期並無性別差異，其性別分化決定於生殖腺細胞膜上有無H-Y抗原：如有，則生殖腺分化爲睾丸，同時發育成女性生殖管道的中腎旁管（Müller管）在雄性激素作用下有序凋亡；如無，則生殖腺分化爲卵巢，同時發育成男性排精管道的中腎管退化。 5.細胞凋亡有利於維持器官、組織、細胞數目相對平衡 細胞凋亡是同細胞增殖相反的過程，兩者既對立又統一，相互協調，有條不紊。細胞生殖低下和凋亡過盛，引起器官萎縮。腫瘤的發生既與細胞增殖過度有關，又與細胞凋亡不足有關。 6.細胞凋亡有利於清除發育不正常的細胞 大鼠視丘突起有精密的空間結構與視神經軸突相連繫，在其視覺系統發育中沒有形成正確神經元連接的細胞，被認爲是通過有效識別後啓動細胞凋亡機制而清除的，這就保證了發育的正常性。 （二）細胞凋亡與疾病 病原體侵染後，由於誘導凋亡可引起 HIV，而抑制凋亡可導致poxvirus；細胞凋亡不足可引起腫瘤以及自身免疫疾病；細胞凋亡過度可引起神經退行性疾病（AD，帕金森病）、心肌梗死、再生障礙性貧血、骨組織壞死等疾病。 1.細胞凋亡與腫瘤 腫瘤不僅是細胞增殖和分化異常性疾病，同時也是凋亡異常性疾病。隨着科學的發展與技術的進步，腫瘤中的細胞凋亡越來越受到人們的普遍關注和重視。 （1）細胞凋亡與腫瘤發生： 一般認爲惡性轉化的腫瘤細胞是因爲失控生長，過度增殖，從細胞凋亡的角度看則認爲是腫瘤的凋亡機制受到抑制不能正常進行細胞死亡清除的結果。腫瘤細胞中有一系列的原癌基因被激活，並呈過表達狀態。這些基因的激活和腫瘤的發生發展之間有着極爲密切的關係。癌基因中一大類屬於生長因子家族，也有一大類屬於生長因子受體家族，這些基因的激活與表達，直接刺激了腫瘤細胞的生長，這些癌基因及其表達產物也是細胞凋亡的重要調節因子。許多種類的癌基因表達以後，即阻斷了腫瘤細胞的凋亡過程，使腫瘤細胞數目增加，因此，從細胞凋亡角度來理解腫瘤的發生機制，是由於腫瘤細胞的凋亡機制，腫瘤細胞減少受阻所致。因此，通過細胞凋亡角度和機制來設計對腫瘤的治療方法就是重建腫瘤細胞的凋亡信號傳遞系統，即抑制腫瘤細胞的生存基因的表達，激活死亡基因的表達。 （2）細胞凋亡與腫瘤發展： 按癌細胞增殖速度預測腫瘤的發生，那麼會發現實測值低於預測值，這是因爲腫瘤組織除了增殖特性外也有一定程度的凋亡特性。在癌前病變和腫瘤的細胞，增殖與凋亡關係失調，包括：細胞增殖增強而凋亡減弱；細胞增殖並不增強但凋亡顯著減弱；細胞增殖和凋亡都增強，但前者明顯超過後者。無論這三種情況哪一種發生都會導致腫瘤細胞處於生長優勢，死亡率下降，細胞數目增加。 （3）細胞凋亡與腫瘤轉移： 正常細胞的存活需要特定的環境因素（如特異性細胞因子）存在。這種依賴特性可以防止細胞在非生理環境繼續存活，當環境變得不適宜時，細胞就應凋亡，腫瘤細胞尤其是轉移性腫瘤細胞失去上述特性，其對生理性刺激誘導的凋亡反應降低，可移行到遠離起源組織的地方，並在那裏定居存活。目前對這方面的工作報道還不多。 （4）細胞凋亡與腫瘤治療： 目前惡性腫瘤的治療手段主要以手術、放療、化療、免疫及中西醫結合治療爲主，但目前許多藥物療效不滿意，還有嚴重的副作用。近年國內外學者越來越關注細胞凋亡與腫瘤治療的關係，並取得可喜的成果。 細胞凋亡是正常胚胎發生過程和成人發育中細胞清除的正常途徑，此過程的紊亂將導致發育異常和加快腫瘤的發生。國外學者認爲，許多抗癌因子導致腫瘤細胞凋亡，並認爲調節細胞凋亡的基因就是癌基因和抑癌基因，故認爲腫瘤化療的新目標是誘導細胞凋亡。 經證實，輻射是通過觸發腫瘤細胞凋亡達到殺死癌細胞目的的，常用化療藥順鉑也可導致腫瘤細胞凋亡，雄激素間斷治療也能誘導前列腺癌的凋亡。最近一種德國開發，在國內臨牀應用已兩年餘，並顯示出良好療效的新的腫瘤治療藥保爾佳，經證實也可導致癌細胞凋亡。保爾佳爲一種活性肽類，它具有控制腫瘤細胞和激活機體免疫的雙重作用，其作用機制爲抑制腫瘤細胞糖酵解，從而達到抑制腫瘤生長，其引起腫瘤細胞凋亡的機制尚有待進一步瞭解。 腫瘤的發生與細胞凋亡的調節紊亂有密切關係，而通過誘導細胞凋亡又可達到治療腫瘤的目的，這正是腫瘤治療研究的新課題，與此相關的生物活性技術方法（腫瘤的第四種療法）也愈來愈受國內外學者的關注，目前，已證實許多療效確切的化療藥均可導致癌細胞凋亡。相信，隨着人們對細胞凋亡的研究深入，將開發出更多更好的抗癌藥來爲患者服務。 2.細胞凋亡與心血管疾病 近年來的研究發現，越來越多的心血管疾病的發生發展與細胞凋亡有關。已經證實出現細胞凋亡異常的心血管疾病有：擴張型心肌病、缺血性心肌病、致心律失常的右室發育不全、急性心肌梗死、動脈粥樣硬化、心肌炎、心臟移植排斥、預激綜合徵、先天性房室阻滯。 （1）心臟發育中的細胞凋亡： 研究提示，凋亡在心臟發育過程中，在間隔、瓣膜、血管結構的形成中可能起重要作用。對大鼠胚胎及新生鼠心肌細胞凋亡的檢測實驗有力地說明心肌細胞的凋亡參與心肌發育過程中左右心室分化的調節，並可能是出生後左右心室發育過程中心肌數量調節的決定性因素。另外，心臟橫紋肌瘤的形成亦與心肌細胞的凋亡有關，它是原始心肌細胞在發育過程中遺留下來的，從未成熟心肌細胞經細胞凋亡分化成爲成熟心肌細胞過程中的遺留產物。 （2）心衰時的細胞凋亡： 心肌細胞在衰老時數量減少，可導致心力衰竭，而其衰老過程與細胞凋亡密切相關。Kate通過實驗提出慢性心肌肥大的有害反應包括心肌細胞對生長因子反應失調，即對衰老或持續負荷過重的心肌細胞，原可介導細胞肥大反應的某些生長因子可促進細胞凋亡；而具有生長抑制和擴血管作用的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和硝酸鹽類藥物，可通過抑制生長因子的產生而改善心衰的預後。此外，在持續超負荷的心臟中，生理狀態下抑制細胞凋亡的營養因子數量減少，也可誘發心肌細胞的凋亡。 （3）動脈粥樣硬化與細胞凋亡： 凋亡可能在血管壁的動脈粥樣硬化性改變中起必不可少的作用。在人的冠狀動脈粥樣硬化病變和搭橋移植後大隱靜脈的動脈粥樣硬化病變，TUNEL染色查出廣泛的凋亡現象（富含脂質的斑塊中心，凋亡見於43%的細胞）。凋亡細胞常排列成細胞叢，主要爲巨噬細胞及平滑肌細胞。 對人的粥樣硬化的冠狀動脈及正常冠狀動脈的進一步研究發現，粥樣硬化的和正常的冠狀動脈平滑肌細胞均存在凋亡。但正常動脈的平滑肌細胞只是在去除血清中生長因子後才發生凋亡，而粥樣斑塊中的平滑肌細胞在有血清的情況下即可發生凋亡，去血清後凋亡率則明顯增加。平滑肌細胞凋亡的可能機制是：血管平滑肌細胞在過度表達正性細胞週期調節劑c-myc或EIA之後，進行p53-依賴性凋亡，與正常血管的SMC比較，離體的人動脈粥樣斑塊的平滑肌對自發的凋亡和p53引致的凋亡都有較高的傾向性。另外的一個機制是死亡受體依賴機制。Fas廣泛表達於人的動脈粥樣硬化病變，包括相當一部分的SMC，Fas陽性的細胞20%有核小體之間DNA破碎，表現出凋亡的形態學特點。最近，Nishio等又在實驗中證實一氧化氮能以濃度、時間依賴的方式誘導SMC的凋亡，從而影響平滑肌細胞的數量，參與動脈粥樣硬化的發生。氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）亦以濃度依賴方式誘導血管平滑肌細胞凋亡，血管平滑肌細胞的凋亡又可引起脂質過氧化，這一機制可能在動脈粥樣硬化的發展過程中起重要作用。動脈粥樣硬化病變中的細胞凋亡性死亡的重要臨牀意義可能是降低了斑塊的穩定性。除蛋白水解外，已知病變的纖維帽中SMC丟失，使斑塊傾向於不穩定，可能增加不穩定心絞痛和AMI的危險。 （4）心律失常與細胞凋亡： 在正常的竇房結、房室結、希氏束和浦肯野纖維的胚胎髮育及出生後數月內的發育過程中均存在細胞凋亡，而此時的細胞凋亡無論是過度、不足或是延遲均可導致心律失常的發生。James從形態學上總結了自己近 30年來對心臟傳導系統紊亂研究的病例，認爲心肌電活動的紊亂有許多源於先天，並指出，陣發性心律失常、傳導系統紊亂及心律失常源性右心室發育不良與細胞凋亡有關。 （5）心肌病和心肌炎與細胞凋亡： 心肌病的病理學特點是廣泛的心肌細胞肥大和間質纖維化，許多心肌病患者的病理檢查都發現多發性小竈性心肌細胞的非炎症性退化。James認爲心肌細胞的這些非炎症性退化和間質的纖維化很可能是由於細胞凋亡引起的。在擴張型心肌病的實驗犬模型中，不但存在細胞增殖，也有明顯的心肌細胞凋亡。在一例慢性心肌炎患者中也發現了明顯的心肌細胞凋亡，推測細胞凋亡很可能是心肌炎對細胞損傷的一個途徑。 總之，細胞凋亡對心血管系統中的許多疾病具有重要意義，甚至在某些疾患中起決定性作用，隨着細胞凋亡研究的深入，會使人們從一個全新的角度認識心血管系統疾病的發病機制，並可提供一種新型的診斷和治療途徑。 3.細胞凋亡與造血衰竭性疾病 成熟的血細胞都有一定的壽命，需要骨髓造血幹細胞源源不斷生成、補充。造血幹細胞具有高度的自我更新能力和進一步分化爲各系祖細胞的特點。造血細胞的產生過程受精密調節。造血調控因子很多，如 SCF、EPO、CSF等，除刺激造血祖細胞的增殖外，也支持造血細胞的存活。如果從體外培養體系中去除這些細胞因子，造血幹/祖細胞會迅速發生凋亡。 已發現部分造血衰竭性疾病如再生障礙性貧血患者骨髓中造血細胞凋亡增多。這類疾病可能由於骨髓基質細胞缺陷，分泌的造血存活因子減少，加之毒物的損害、免疫介質的攻擊等，可能激活凋亡相關基因並最終啓動造血細胞凋亡。 骨髓增生異常綜合徵（myelodysplastic syndrome，MDS）是一類起源於髓系定向幹細胞或多功能造血幹細胞的異質性克隆性疾病，主要特徵是無效造血和高危演化爲急性髓細胞性白血病。MDS骨髓的原發性損傷可能是爲代償細胞死亡加速的一種繼發現象，從而產生無效造血。凋亡的增加與MDS病程演化和轉化爲白血病有關。 4.細胞凋亡與神經元退行性疾病 中樞神經系統（CNS）不同部位特殊類型神經元的逐漸喪失是各種神經退變性疾病的病理特點。在發育期間CNS是一個強烈的凋亡部位（估計 50%～80%的CNS神經元在發育期間死亡）。在成年時其存活似乎有賴於Bcl-xL這樣的促生存基因的表達。CNS可能特別容易受凋亡途徑紊亂的損害，特別是涉及鈣和自由基生成的途徑。凋亡細胞的死亡及其輔助分子介質可能在許多神經退變性疾病均有作用，例如早老性癡呆、帕金森病、脊柱肌肉萎縮和肌萎縮性側索硬化。 近年發現早老素 2（presenilin 2）基因的突變與家族性早老性癡呆有關。推測早老素2在凋亡途徑中起Fas下游的作用。早老素2的鼠同系物可防止T淋巴細胞上的FasL上調，正常情況下此現象發生於T細胞與家族性異體肽結合被激活時。在PCI2神經元細胞系中，早老素2的過度表達可導致凋亡；家族性早老性癡呆的主要特徵之一是在腦中形成澱粉樣蛋白β斑，此外，神經元凋亡的閾值亦發生改變。在原代培養的人類神經元，β-澱粉樣蛋白的肽碎片能下調抗凋亡的Bcl-2的表達，並上調凋亡的Bax的表達，從而使神經元更易死亡，尤其是在氧化應激反應時。 帕金森病以紋狀體多巴胺能的神經元變性爲特點，可能與在對氧化損傷的反應中，通過凋亡和壞死死亡。雖然造成帕金森病的基因較造成早老性癡呆的基因更難捉摸，但帕金森病的治療證明其發生與抑制凋亡密切相關。在歷史上，鹽酸司來吉蘭（selegiline）曾用於治療帕金森病，因其能不可逆轉地抑制單胺氧化酶B，因此可增強多巴胺的信號。近年發現，司來吉蘭能特異地改變細胞死亡和生存基因的轉錄，包括過氧化物歧化酶、Bcl-2和Bcl-xL、一氧化氮合酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶。與此相反，司來吉蘭對單胺氧化酶B的作用可能是次要的。司來吉蘭可防止線粒體膜電位的進行性還原，因而可抑制線粒體釋放促凋亡物質。 阿爾茨海默病（AD）是一種不可逆的退行性神經疾病，澱粉樣前體蛋白（APP）、早老蛋白-1（PS1）、早老蛋白-2（PS2）的突變導致家族性阿爾茨海默病（FAD）。研究證明 PS參與了神經細胞凋亡的調控，PS1、PS2的過表達能增強細胞對凋亡信號的敏感性。Bcl-2基因家族兩個成員Bcl-xL和Bcl-2參與對細胞凋亡的調節。 5.細胞凋亡與肝臟疾病 （1）病毒性肝炎： 在病毒性肝炎患者的肝切片上常見到凋亡小體，死亡的細胞呈個體化，沒有鄰近的炎症反應，提示肝細胞凋亡的存在。用乙型肝炎病毒表面抗原（HBVsAg）特異性CTL注射HBV轉基因小鼠，發現CTL直接觸發 HBVsAg陽性肝細胞發生凋亡，凋亡的肝細胞僅限於少數，一般遠離局竈炎症反應區，或在局竈性炎症反應出現之前。隨後吸引抗原非特異性炎症細胞至凋亡的肝細胞周圍。肝細胞周圍壞死數超過凋亡細胞數，表明大多數死亡的肝細胞屬於壞死。CTL誘導肝細胞凋亡的機制中，Fas-FasL途徑佔重要位置。如何阻斷該途徑成爲治療肝炎藥物設計的有效靶點。 （2）酒精中毒性肝炎： 乙醇受乙醇脫氫酶作用而氧化成爲活性的乙醛，已知乙醛可延緩細胞週期的進行並誘導細胞發生凋亡。乙醛的氧化還可導致NAD+減少，從而使NADH/NAD+比例增加，這有利於自由基的形成而損傷細胞。此外，在慢性乙醇中毒患者，可激發肝細胞的高代謝狀態，使中心小葉區的氧需求相對增加，這種缺氧狀態可以解釋中心小葉區常常損傷較重。用乙醛餵養的大鼠和小鼠，肝切片有許多凋亡小體，且在遠離終末靜脈的區域更多。 （3）膽鹽肝毒性： 在膽汁淤積症患者的肝切片中常見到典型的凋亡細胞，體外實驗證實，糖基脫氧膽酸或糖基鵝膽酸，在很低劑量時就可誘導肝細胞發生凋亡，且呈劑量和時間依賴性。該凋亡過程不需要生物大分子的合成，不伴有胞質遊離鈣離子的升高，但胞質遊離鎂離子濃度升高。在原發性膽管硬化症和原發性硬化性膽管炎的小膽管切片中也可以見到大量凋亡小體。 6.細胞凋亡與自身免疫性疾病 免疫系統的主要功能是對異種抗原的識別併產生免疫應答，以消除入侵的有害微生物、衰老或畸變的細胞，發揮免疫防禦、免疫監視和自身穩定的生理功能。正常情況下，免疫系統對自身成分不產生免疫應答，或只產生微弱的免疫應答。但當自身耐受性因爲某種原因而遭受破壞或喪失時，免疫系統就會對自身成分產生免疫應答，成爲自身免疫性疾病。在生理條件下，細胞凋亡參與免疫細胞的發育，通過細胞凋亡過程可清除受病毒感染的或衰老的細胞，參與淋巴細胞的選擇和免疫監控，因而在自身免疫中發揮重要作用。1994年Mountz提出自身免疫疾病的發病可能與針對自身成分產生免疫應答的細胞凋亡紊亂有關，爲自身免疫疾病的研究提供了新的方向。 （1）類風溼關節炎與細胞凋亡： 類風溼關節炎是機體對自身滑膜組織發生免疫反應的疾病，觀察類風溼關節炎患者的滑膜細胞，發現患者滑膜細胞DNA發生片段化，電泳顯示明顯的梯形條帶，用抗Fas抗體進行流式細胞儀檢查，確認滑膜細胞有Fas抗原表達，提示滑膜細胞表達Fas抗原受到細胞毒T細胞等Fas配體的作用而凋亡。 （2）多發性硬化： 多發性硬化是神經系統自身免疫性疾病，由於存在攻擊髓鞘磷脂的自身免疫性T細胞所致。在個體發生階段，自身反應性T細胞在胸腺凋亡，未凋亡者在末梢循環中以非活性形式存在。腦等特定臟器內存在着自身抗原，但與胸腺淋巴系統相隔離，因此機體很難激活攻擊髓鞘磷脂的自身反應性T細胞。有時細菌有與隔離的自身抗原起交叉反應的抗原，當這些細菌感染時，易誘發自身免疫反應。 （3）系統性紅斑狼瘡： 系統性紅斑狼瘡（SLE）是典型的自身免疫病，其病因至今不清，一般認爲是多因素相互作用的結果導致B細胞功能亢進，並被多克隆激活，產生大量自身抗體，細胞因子失調。最近越來越多的研究表明，SLE患者及小鼠體內細胞凋亡紊亂，提示細胞凋亡過程參與 SLE的發病。當SLE患者吞噬細胞功能降低，吞噬細胞不能迅速吞噬患者體內凋亡的淋巴細胞產生的大量凋亡小體時，凋亡小體膜破裂，核小體釋放入血，刺激機體產生諸如抗DNA抗體、抗組蛋白抗體等衆多的自身抗體，這些抗體引起 SLE的發生或加重疾病的發展。 7.細胞凋亡與眼科疾病 正常角膜的上皮細胞、基質細胞和內皮細胞中存在凋亡抑制基因Bcl-2、Bcl-xL和凋亡促進基因 Bax等，同時存在 Fas（CD95受體，是腫瘤壞死因子受體家族成員之一）和Fas配體的表達。在角膜上皮損傷之中，Glaso等證實了角膜上皮擦傷引起的凋亡。Wilson等亦證實角膜上皮擦傷之後，基質細胞的死亡主要是通過凋亡發生的。同時他也證實在單純皰疹病毒性角膜上皮炎引起的角膜基質細胞的死亡，也是通過凋亡引起的。角膜基質細胞凋亡的發生多與角膜上皮損傷有關，其凋亡的發生主要是在IL-1α和IL-1β的誘導下，通過Fas和Fas配體途徑而引起的。 期待點評《疾病機制》 主編：王建枝 吳立玲 陳琪 人民衛生出版社有限公司 人民衛生電子音像出版社有限公司 出版：2018 ISBN：9787117272834 版本號：V1.0製作時間：2019年4月 398.00

疾病機制這本書寫的非常大氣全面，我只看了腫瘤的兩章，他講的東西基本上把腫瘤的方方面面都講到了，並且內容非常新，不是那種淘汰的知識，我覺得完全可以直接拿來當作醫學專業的一門必修課程。

歷時三個月，終於把整本書看完了，專業水平很高，不是醫學專業的真是看不懂啊，醫學百科全書，應該取名叫《疾病大全》。

2019年的書，知識密度很高，專業知識很新很全，醫學是個不斷更新、認識和手段不斷升級的領域，希望能更新再版。