臨牀個體化用藥

臨牀用藥個體差異】 丙戊酸鈉在體內吸收較好，一般空腹服藥經0.5～2h達到最高血藥濃度，飯後服藥可延遲至2～4h。一般認爲有效血藥濃度爲50～100pg/ml，超過100pg/ml時易產生毒性反應。丙戊酸鈉作爲一種廣譜抗癲癇藥，它的血藥濃度與劑量有較高的相關性，但不穩定，存在很大的個體差異，故臨牀常需進行血藥濃度監測。 體外試驗顯示不同個體間丙戊酸鈉的藥動學有顯著的不同，其在一定程度上歸因於細胞色素P450（CYP）2C9、CYP2A6和CYP2B6等基因多態性的影響。 1.CYP2A6基因對丙戊酸鈉代謝的影響是通過基因表達的產物CYP2A6酶的活性來調節的。CYP2A6*4/*4的純合子患者由於CYP2A6基因的完全缺失導致酶活性的喪失，而CYP2A6*1/*4可能是因爲只有一條有效的CYP2A6等位基因而使得CYP2A6酶活性降低。 2.多藥耐藥基因（MDR1）在人腦內以P-糖蛋白（P-gp）的形式表達出來，是具有ATP依賴性的藥物外排泵功能的轉運體，是丙戊酸鈉等抗癲癇藥物的輸出泵，它們通過利用分解ATP所釋放的能量，以主動轉運的方式將大量抗癲癇藥物轉運到大腦毛細血管內皮細胞之外，降低治療藥物在細胞內的水平，從而產生耐藥，MDR1基因多態性與癲癇耐藥性或難治性的相關性研究已有多個人羣的多個臨牀用藥報道。 【個體化用藥相關研究】 1.CYP2A6酶主要由肝臟表達，CYP2A6酶對很多藥物（如丙戊酸鈉、氟烷、甲氧氟烷、血小板活化因子受體拮抗劑SM-12502等）清除起重要作用。CYP2A6酶還可激活許多結構上非相關的前致癌物（黃麴黴素B1、亞硝胺鹽等）。CYP2A6基因全長近6kb，包括9個外顯子，位於19q12～19q13.2，它和CYP2A7、CYP2A13和兩個CYP2A7假基因共同位於1個350kb的基因簇內。迄今爲止已經發現30餘種CYP2A6等位基因。其中CYP2A6*1是其野生型，CYP2A6*4等位基因（曾被稱爲CYP2A6del，包括CYP2A6*4A、CYP2A6*4B、CYP2A6*4C和CYP2A6*4D）由於CYP2A6基因的整體缺失，該缺失位點源於高度相似的CYP2A6和CYP2A7基因從內含子8到3′端非編碼區域的不等交換，造成一條CYP2A6基因的缺失，導致編碼的CYP2A6酶活性的喪失。其中CYP2A6*4A的交換區域位於3′端即外顯子9下游大約120～200bp的位置，CYP2A6*4C是Nynoya等發現的，後被證實與CYP2A6*4A相同，Osearson等在一個西班牙人發現CYP2A6缺失的等位基因的一個微小區別的種類CYP2A6*4D，其交換區域位於第8內含子或第9外顯子上。在本實驗中，因爲CYP2A6*4等位基因與CYP2A7交換的位置是CYP2A6在內含子8到外顯子9下游約120～200bp的位置。 CYP2A6基因編碼具有酶活性的功能蛋白，CYP2A7表達的酶蛋白因不能摻合血紅素，從而不具有酶的催化活性。CYP2A6*4等位基因頻率在中國人的頻率爲15.1%，遠高於西班牙人（0.5%）和芬蘭人（1.0%）。CYP2A6*4等位基因被認爲是促成亞洲人羣慢代謝表型的主要缺乏的等位基因。許多文獻指出，CYP2A6基因變異是決定CYP2A6酶活性的首要因素。 丙戊酸鈉的代謝是受CYP2A6基因調控，CYP2A6酶是丙戊酸鈉的代謝酶。這與國外學者在體外研究的CYP2A6是丙戊酸的代謝酶相一致。臨牀上因爲丙戊酸鈉的有效血藥濃度範圍（50～100pg/ml）較大，常開始給予常規劑量，含有CYP2A6*4等位基因的患者按照常規量給藥，則其血藥濃度較CYP2A6野生型的患者的血藥濃度高。因此對含CYP2A6等位基因的患者在應用丙戊酸鈉時應該較常規減少用藥劑量並注意副作用的發生。 2.多藥耐藥基因及其編碼產物糖蛋白，以及基因及其編碼產物多藥耐藥相關蛋白，均有可能引起癲癇的耐藥。人