趨化因子與神經精神疾患

神經病理性疼痛是慢性疼痛的一種，也是困擾人類健康的嚴重問題之一。臨牀上常見的炎症、外傷、手術、癌症、代謝性疾病、免疫性疾病等都可以引起神經病理性疼痛，表現爲自發痛、觸誘發痛和痛覺過敏。神經病理性疼痛的特點是疼痛劇烈，持續時間長，經常在原發病治癒後，疼痛依然存在數月、數年乃至終生。目前，我國至少有1 600萬神經病理性疼痛患者。雖然臨牀治療藥物和手段衆多，但只有50%的人可達到30%的緩解程度。 神經病理性疼痛通常是一種神經元可塑性的表現，包括外周敏化和中樞敏化，外周敏化指周圍神經系統中初級感覺神經元的敏感性和興奮性增加，中樞敏化指中樞神經系統中傷害性感受神經元的活性和興奮性增加，兩者均促進神經病理性疼痛的發展和維持。神經損傷後，損傷部位、背根神經節、脊髓的非神經元細胞釋放多種炎症介質參與調節傷害性信息的傳遞。在受損神經中，會出現免疫細胞浸潤並對神經病理性疼痛的早期啓動發揮重要作用。脊髓、星形膠質細胞和小膠質細胞，不但發生形態上的改變，還出現胞內信號激酶的激活、膜受體和通道蛋白表達增加以及炎症介質的表達和釋放增多。這些炎症介質包括促炎因子、趨化因子等作用於神經元或膠質細胞，從而增強神經元的興奮性或進一步放大膠質細胞介導的炎症反應。 趨化因子及其受體所介導的信號轉導通路是疼痛傳導和治療的重要分子機制。趨化因子可以通過激活傷害性神經元及其他損傷細胞的趨化因子受體來介導炎症反應，進而引起巨噬細胞和小膠質的活化，促進其遷移，並進一步活化。更重要的是，趨化因子還可以直接作用於傷害性感覺神經元從而產生興奮和疼痛，如RANTES、SDF-1α、MCP-1和fractalkine等。此外，特定的趨化因子或趨化因子受體可以使周圍神經損傷的感應超敏化，最終導致慢性疼痛狀態。目前，趨化因子及其受體和相關的信號轉導通路已被證實是潛在的鎮痛的重要機制和靶點，抑制趨化因子受體及功能的藥物將成爲治療神經性疼痛新的研究方向。 神經病理性疼痛中趨化因子及其受體的表達、分佈和功能已經在不同的疼痛動物模型上進行了研究。CCL2/CCR2、CXCL1/CXCR2、CX3CL1/CX3CR1、CCL21、CCL3、CXCL12/CXCR4、CCL5和CCL7等已被證明與神經病理性疼痛的發生發展具有密切的關係。如趨化因子MCP-1參與了炎症反應的同時，也通過激活背根神經節的CCR2直接誘導了疼痛。因此，抑制趨化因子及其受體具有兩方面的作用，即減少炎症反應的同時發揮鎮痛作用，這就爲其在神經病理性疼痛中的應用奠定了基礎。 神經元可塑性在神經病理性疼痛的發展和維持中發揮重要作用。因此，神經病理性疼痛治療的發展一直以神經元作爲靶點，尤其是阻斷神經傳遞。雖然某些藥物，如NMDA受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑、阿片類鎮痛藥、鈉通道阻滯劑和三環類抗抑鬱藥等，它們在一些患者中起到鎮痛的作用，但往往只能短暫減輕疼痛。此外，這些藥物存在嚴重的副作用，如噁心、鎮靜、嗜睡、眩暈以及鎮痛耐受性等，這些副作用極大地限制了它們的臨牀應用。因此，開發新的治療藥物尤爲迫切。目前的研究證明靶向趨化因子或趨化因子受體的藥物，包括單克隆抗體、趨化因子突變體和小分子拮抗劑顯示出了良好的鎮痛作用。近年來，製藥公司一直致力於針對不同的趨化因子受體非肽類小分子拮抗劑的研究，開發了多種趨化因子受體拮抗劑如CCR1～5、CCR8、CCR9、CXCR1～4。但在臨牀試驗中，並沒有取得積極的療效。其可能原因在於種屬差異，藥代動力學性質和藥物組織分佈的差異。 神經病理性疼痛的治療是臨牀面臨的挑戰。越來越多的證據表明，趨化因子調節神經元與膠質細胞的相互作用，這種作用在神經病理性疼痛的產生和維持中十分重要。因此，靶向趨化因子及其信號通路將可能成爲治療神經病理性疼痛的新方法。由於趨化因子系統的複雜性以及中樞神經系統內趨化因子的