RNA時代：諾獎得主解密RNA分子如何創造生命的新奇蹟

藉助ai問書，作爲文科生，我也能用極短的時間消化生物學領域的書籍了。RNA是什麼？從我們熟知的DNA說起，它就像個保險櫃，只負責存遺傳信息，不幹活 但它的好兄弟RNA卻是全能打工人：既能傳話、又能搬東西、還能當工具用，比DNA厲害多了，過去大家都覺得DNA是明星，現在發現RNA纔是真正的主角。 自然界怎麼用RNA造生命？四個關鍵角色： 1. 快遞員（mRNA、信使RNA）：把DNA的"生產訂單"從細胞核送到工廠 2. 分揀員（tRNA、轉運RNA）：精準搬運氨基酸，按訂單組裝成蛋白質 3. 工廠發動機（rRNA、核糖體RNA）：核糖體的核心，沒有它工廠就轉不動 4. 萬能工具（核酶）：RNA自己就能當催化劑，不用蛋白質幫忙 RNA可能是生命的"老祖宗"： 早期地球可能先有RNA，它能自己複製、自己幹活，後來才進化出DNA和蛋白質。RNA是生命的"開山鼻祖"。 人類怎麼用RNA改世界？5大應用 1. 治病：用RNA干擾技術治療遺傳病，成本更低效果更好 2. 抗感染：mRNA疫苗（如新冠疫苗）直接讓人體自己產生免疫力 3. 基因編輯：CRISPR技術的核心就是RNA，讓基因編輯變得簡單 4. 抗衰老：端粒酶能修復細胞衰老，但也要小心癌細胞 5. 基礎研究：幫我們理解生命到底是怎麼運作的 我們其實一直活在"RNA時代"。RNA從生命起源到現代醫學，都是幕後大佬。未來攻克癌症、遺傳病、抗衰老，RNA都是關鍵鑰匙。小小的RNA分子，就是人類理解和改善生命的核心。 最後，還想說句，積累的知識確實會重塑認知——譬如我此前從不瞭解，網上“接種新冠疫苗增加患癌風險”的說法，其實源於對 RNA 疫苗原理的嚴重曲解。 這本書清晰地指出：新冠 mRNA 疫苗利用的是信使 RNA 的特性。它在體內就像一道精準的臨時指令，完成任務後迅速降解，並不會整合進人體基因組，因此不具備誘發癌症的機制。相反，因它不攜帶完整病毒、不需增殖過程，反而比傳統滅活疫苗更安全，激發免疫反應也更高效。 這正是科學閱讀帶給人的清醒——恐懼往往源於未知，而理解原理後，便會看見技術背後的邏輯與保障。

 2006年諾獎 siRNA發現的故事： 圖8-1　RNA干擾始於長長的雙鏈RNA。首先，Dicer酶會將其切割成大約23個核苷酸長度的siRNA，這些siRNA通常是已經配對過的。siRNA與Ago蛋白結合後，雙鏈中的一條鏈（“乘客”鏈）會被彈出，另一條（引導鏈）則與Ago蛋白結合形成複合體，通過引導鏈與mRNA互補序列配對。隨即，Ago蛋白便會將mRNA切割，使其失活。 人們進一步推測，Dicer酶和Ago蛋白也不可能一直在線蟲體內遊蕩，等着科學家前來注射雙鏈RNA再開始工作。RNA干擾一定有正常的生物學功能。但這項功能是什麼呢？事實證明，其實答案早就近在人們眼前了，我們需要做的只是看到問題與答案的關係。1993年，哈佛大學發育生物學家維克托·安布羅斯和麻省總醫院的遺傳學家加里·魯夫昆在線蟲體內找到了一種極其短小的RNA，能對從胚胎到完整個體的發育過程起到重要的調控作用。他們給這種RNA起名“微RNA”(microRNA)，並發現微RNA調控發育的方式就是在發育的各個重要階段關閉許多蛋白質的合成過程。在自然發育過程中，這些微RNA起初被合成時分子較大，而且和自身的鹼基配對形成比較長的雙鏈片段，類似於tRNA三葉草結構的各條臂。然後，它們經過Dicer酶的加工，被“裝載”到Ago蛋白上，用來抑制天然mRNA的活性。微RNA的發現，解釋了爲什麼線蟲天然地具備了與siRNA反應的機制，在科學家人爲地注射siRNA之後，它們就能立刻利用。 可是，既然大自然不遺餘力地演化出製造複雜蛋白質的系統，爲什麼又要搞出微RNA和RNA干擾這樣的機制來抵消這些苦工呢？這是因爲，一個生物若想從胚胎髮育到成年，就必須構建不同的器官，比如大腦、腸道、皮膚、生殖器等。要讓不同的器官踏上不同的發育道路，僅僅製造新類型的蛋白質是不夠的，還要讓細胞停止製造舊的蛋白質。微RNA就是大自然實現這種功能的工具，它有能力調節特定mRNA的翻譯過程。 每個微RNA能尋找和抑制的不是一個mRNA，而是一整套相關的mRNA，這就形成了極爲複雜的調控網絡。我們先不去考慮基因的開閉，而是把這個系統想象成紐約交通流量的控制系統。出入曼哈頓島的交通是靠多座大橋控制的，包括著名的布魯克林大橋，它們就像細胞裏的多個基因。在胚胎細胞分化爲腦細胞的過程中，這些基因的活性需要被抑制。這些大橋的交通流量會受到曼哈頓當天發生的事件（比如修路、交通事故或突發的暴風雪）抑制，每一個事件就像一個微RNA，抑制着基因的活性。每座大橋由於其位置等因素的不同，受到各種事件的影響也不同，而且各種事件對大橋交通的影響是累加的，比如有一輛卡車在大橋上拋錨了，又趕上突降暴雪，那麼這座大橋的交通可能會徹底癱瘓。同理，在RNA干擾的過程中，微RNA結合位點的多少以及特定的微RNA本身數量的多少，這些因素共同抑制着一個mRNA被翻譯成蛋白質的過程。 這些科學探索令人歎爲觀止，極具創新精神，但在20世紀90年代之前，這些探索依然主要侷限於線蟲。若想真正激發出siRNA關閉基因這種機制背後的醫學潛力，人們首先要確認更加複雜的生物（尤其是人類）是否也在應用着相同的機制。 比線蟲更進一步 那位才華橫溢而且盡心竭力地想將RNA干擾機制的臨牀應用前景轉化爲現實的科學家是托馬斯·圖施爾。我認識圖施爾是在1989年，他作爲德國巴伐利亞州雷根斯堡大學的交換生來到我們團隊工作。圖施爾給我留下的印象是勤奮、聰明，但我當時絕對想不到他日後的發現能有如此大的影響。1999年，他又去了麻省理工學院，在菲利普·夏普的實驗室一起探索RNA干擾。他們首次證明了siRNA抑制目標mRNA活性的方式並不複雜含蓄，反而非常直接——乾脆切割了事。 後來，圖施爾返回德國，沒過多久就又取得了重要成果，爲利用RNA干擾技術製藥奠定了基礎。利用RNA干擾技術製藥的一個關鍵條件就是確定人體內究竟是否存在微RNA，如果存在，那麼利用它們的工具（如Ago蛋白、Dicer酶）也必然存在。如果確實如此，或許人們就可以引入一種RNA，讓它“瞄準”引發特定疾病的mRNA，開啓RNA干擾，從而製成強大的新藥。 綜上所述，人們的首要任務就是確認線蟲以外的生物是否也有微RNA。爲此，圖施爾提純了許多物種的所有RNA，然後利用凝膠電泳技術，按分子大小把不同的RNA分離了出來。我們團隊當年研究四膜蟲的時候，阿特·佐格做的就是這樣的工作。把分子大小不同的RNA分開之後，圖施爾用刀片將包含小分子RNA（約含21~23個鹼基對）的凝膠切了下來。此時，含有較大RNA分子（rRNA、mRNA、tRNA等）的凝膠就可以扔掉了。最後，圖施爾在果蠅、魚、小鼠及人類（這個最重要）的細胞中都發現了數十種微RNA——過去這些微RNA一直被人們忽視。由此可見，大自然一直都在利用RNA干擾機制來“關閉”各種生物體內的基因。 人類基因組序列首次公佈是在2000年（公佈了工作草圖），一年之後，圖施爾才做出上述成果。既然所有的微RNA都編碼在基因組當中，爲什麼過去無人發現微RNA呢？這就好像尋找丟失的車鑰匙時，你只會在路燈下找，因爲路燈下的光線最強——科研也是一樣。大多數科學家都把精力投入編碼蛋白質的基因，儘管這些基因僅佔人類基因組總量的2%。編碼蛋白質的基因就像孤島，在它們周圍還有大片大片的、由各種DNA組成的海洋。微RNA只是茫茫DNA之海上的一點兒波光，被忽略也是情有可原的。 經過進一步研究，科學家又在人體內發現了多達500種不同的微RNA。此時，科學界已經證明微RNA參與了多個重要的發育過程，如四肢的發育、心肌的形成、血細胞（尤其是免疫細胞）的發育，以及胎盤發育、懷孕過程等。微RNA被幹擾能導致多種疾病。例如，癌細胞能偶然發現降低微RNA水平的辦法，從而上調促進其生長的基因。具體來說，其中一種微RNA，其正常功能就是控制細胞分裂，而癌細胞產生的這種微RNA量很少，因此癌細胞可以不受控制地增殖。 如果RNA干擾過程被改變能夠導致疾病，那麼我們是不是也可以利用這一點來對抗疾病？ 指路明星 圖施爾發現人類微RNA後，同年，他又發現只需這麼一個區區21個鹼基對長度的雙鏈RNA，就足以叫停整個基因的表達。當年法爾和梅洛首次提出RNA干擾的概念之後，這個領域的科學家做研究一直用的都是長鏈的RNA——在實驗中讓Dicer酶切割成合適的大小，從此，他們不用再做這一步了，直接提供短鏈RNA即可。圖施爾過去跟着核酸化學領域的先驅弗裏茨·埃克施泰因在哥廷根大學受過訓練，知道怎麼通過化學手段合成RNA。如果siRNA能被化學合成，它不就成了一種藥物嗎？由此，圖施爾爲將RNA轉化爲藥物奠定了基礎。這類RNA藥物瞄準的是有害基因產生的mRNA。 2002年，圖施爾、夏普連同過去夏普團隊中的成員戴維·巴特爾、菲利普·薩莫勒四人共同創立了阿爾尼拉姆製藥公司。阿爾尼拉姆，意爲“參宿二”，原指獵戶座內的一顆閃亮恆星。正如北極星指示着正北方向，阿爾尼拉姆這顆“獵戶座的明星”也有望爲醫學界指明一種全新的治療思路。 爲什麼siRNA表現出的醫學前景讓人感到如此興奮？你想想，任何一種潛在藥物被開發都需要解決一系列問題，比如：它“瞄準目標”的精度有多高，是否會影響正常的生理過程？它的副作用有什麼，可以接受嗎？有效的攝入劑量是多少？病人需要多久攝入一次？傳統的藥物一般是有機小分子，比如緩解疼痛的阿司匹林（乙酰水楊酸）和降低膽固醇的立普妥（阿託伐他汀）。確認此類藥物的安全性和有效性成本極高，過程漫長，每試驗一種新的分子，這個過程就要重複一次，而且無法保證每次試驗都能成功。一種新藥很可能難以克服這些障礙。理論上，siRNA可以大大簡化這個過程。當然，在研究的初始階段，我們依然面臨着很多難題：穩定住siRNA分子，弄清楚將其遞送到體內相關組織的方法，確保藥物安全、有效等。可一旦這些問題得以解決，之後再研發同類型的新藥就會變得極其簡單，只要改變

如果你知道DNA，或許也會像我一樣對RNA 感到好奇。20世紀下半葉以來，人類迎來了生物學飛速發展的時代，當RNA的真容被一點點發掘，生命藍圖也因此被重塑。從少有人關注的配角到舞臺中心的焦點，RNA的定義一直被不斷改寫。 也許這個名詞對很多人來說還有些陌生，但如今，從珊瑚海藻到牛的腸道菌羣，從植物生長到殺蟲劑生產，都可以基於RNA進行設計開發，更不用說藥物研發和基因編輯這些前沿領域，小小的分子正在改變人們對生命的認知。 抬起手放在眼前，我可以清楚地感受到，身體裏數以萬億計的細胞正一秒一秒地維持着生命運轉。 感謝相關領域的朋友願意花時間提供答疑和資料，還幫忙糾正了書裏很多不嚴謹的地方，只靠自己很難理把書讀這麼細。閱讀過程中不得不把每一章都做一個思維導圖，薄薄的一本書竟然花了一個月纔讀完，很久沒這麼認真地研究一個新領域了，收穫頗豐。 非常幸運可以在互聯網時代和RNA一起共進21世紀的午餐。

我們先討論了自然是如何用RNA塑造生命的。蛋白質是生命的基石，RNA則是塑造蛋白質的基石，信使RNA、轉運RNA和核糖體RNA共同承擔了製造蛋白質的核心任務。同時，RNA還是一類極其重要的催化生命反應的酶。作爲遺傳信息的傳遞者，蛋白質的製造者，生化反應的催化者，RNA很有可能是地球生命的真正起源，大自然用RNA塑造了生命，其中就包括你我。 接着，我們又談了人類該如何用RNA改善生命。RNA干擾在治療罕見病和遺傳病方面有巨大潛力，設計抗生素和疫苗以及基因編輯也離不開對RNA的理解和研究，事關細胞壽命的端粒酶，其核心成分同樣是RNA，其中更是隱藏着攻破癌症、延長生命的祕密。 越瞭解RNA，就越能發現生命系統的精妙所在，微小的RNA分子就像一個塑性極強的工具，在繁忙的細胞活動中扮演着各種各樣的角色，它每項使命的背後，都隱藏着人類理解生命、改善生命的可能性，逐一瞭解就會發現，原來我們一直都身處RNA時代。

從統治生物學多年的的中心法則角度看，RNA是銜接DNA和蛋白質的樞紐。mRNA從細胞核DNA那裏拷貝整套模板，然後到細胞質裏翻譯成蛋白質。 而這本書，大大延伸了RNA在近些年來的外延，其實RNA自己本身具備了類似酶類蛋白質催化功能(比如核酶)和DNA遺傳物質相關的遺傳特性(比如某種RNA病毒)，甚至RNA還可以類似化合物之類小分子的功能(比如干擾siRNA，比如適配體)。 作爲生物從業人員，看完這本書也覺得如獲至寶。因爲作者實在太會打比方了，裏面很多我自己通過死記硬背記住的知識，發現因爲這本書作者的幾個比方纔恍然大悟。

⭐️⭐️⭐️⭐️ 分子層面的生物研究突飛猛進，面紗一層層揭開，總會有眼前一亮的驚喜。天時、地利、人和，個人成就和學術突破，讓旁觀者也備受鼓舞。

《RNA 時代》，[美]托馬斯·R.切赫，1989 年古早的諾貝爾化學獎得主。就是他發現了核酶，證明了酶不全是蛋白質，還有 RNA。我在教科書和實踐中習得的關於 RNA 的知識，就像一顆一顆的珍珠，這本書幫我把這些串了起來。作者用深入簡出的語言和貼切的比喻把 RNA 研究中發生過的大事件一一呈現出來，比如，核酶，端粒酶，RNA 干擾，mRNA 疫苗，基因編輯。對有一定生命科學背景的讀者來說非常友好。我自己讀得酣暢淋漓，隨心所欲地留下了很多條筆記，希望不會影響後來人的閱讀體驗。

這本書英文全名《The Catalyst: RNA and the Quest to Unlock Life's Deepest Secrets》 （催化劑：RNA與揭開生命最深奧祕的探索）。作者 Thomas R. Cech，原書出版日期：2024年6月4日。 去谷歌搜索“RNA 時代”，結果是查無此書。因爲這本書的關鍵詞是“Catalyst ” - 英文原版書最顯眼的主標題。 書未讀，先推薦，希望微信讀書早日上架哦 更新：現已上架 已

這是本諾貝爾獎獲得者給普通讀者寫的一本有關RNA的科普書，真通俗易懂，條理清晰。其他諾貝爾獎得主一般都是出版自傳，很少有寫科普書的。目前在生物學、醫學領域，研究RNA很熱門，2023年、2024年的諾貝爾醫學獎都是頒給了RNA項目。但在RNA研究熱潮中，還沒有兩次獲得諾貝爾獎的個人或團體，說明這一領域競爭之激烈。推薦讀這本書。

諾獎得主書裏寫的相對較好的一本，比杜德娜的破天機好看，自吹自擂的成分少一些。 相對於DNA的信息功能，rna確實更多能，轉運翻譯剪切。早年學習到內含子的時候，完全不能想象會有這麼複雜的現象。人類基因組計劃完成前，科學屆普遍認爲人怎麼着也得有5-10萬基因，結果最終就2萬多。但就這2萬多個基因通過不同剪切產生無限種可能，才帶來了最複雜的人類這種生命形式。 至於其他的比如反義rna，核酶，snrna包括crispr的應用等等，無不說明了rna具有的無限種可能性。因此，如果說生命起源時只有rna，這種世界可能性還是很高的。 至於吹上天的mrna疫苗，諾獎成果，新冠之後，未來走勢如何，還需拭目以待。考慮到rna這麼強大的功能，我個人對mrna疫苗的風險持悲觀謹慎態度 但幾十億人已經做了小白鼠，影響可能會持續很久。 最後一個感受：諾獎的學生是諾獎，正如院士的子弟是院士，學閥世家全世界都一樣。