吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇（文津图书奖获奖作品）

从“没办法减肥”一路恰好讲到当下的“减肥神药”GLP-1，2016年的书，完美闭环！ 在这本2016年出版的书中，王立铭老师从“减肥”开始讲，诉说了人们对减肥的需求、激动人心的理解和到头来的无奈，接着笔锋一转，说到高脂血症、糖尿病相关医药发展史上惊天动地的故事，最后讲到长效GLP-1。多年后的今天回顾这本书，不胜唏嘘， GLP-1激动剂已经成了减肥神药，解答了本书开头的难题，真是给本书形成了完美的闭环！ 正如前言王晓东老师介绍的那样，即便是身在科学史洪流中的自己，读了这么翔实的胆固醇研究发展史，也倍感“酣畅淋漓”。这也是我阅读本书的感觉。如果科普是某种扫盲，那看这本书，作者给我扫盲扫得是彻彻底底，把卫生死角的“盲”都给扫除了。为什么有这么“舒适”的阅读体验？为什么王立铭老师写的科普文这么好看？我总结了几点： 1. 王老师本人始终站在观众的角度，问问题。我觉得这其实可以理解为“童心未泯”。喜欢看到不懂就查资料的我，已经很久没有这样心无旁骛地去读完一篇类似的文章了，我总是会忍不住去查文章中提到的概念，牵涉到的有趣的点。而本书的科普服务可谓保姆级，基本上是读者想问一个问题，还没问出来，作者就贴心地把相关历史扒拉出来给你看了。印象最深的是药企发展史。这是学术界的人很少涉及的方面，相信作者在波士顿咨询公司的工作中接触到了很多相关的冲击吧。 2. 始终尊重读者的“胃口”。每每是说了问题，让读者产生好奇，才把手里的科普宝贝分享出来。 3. “喂饭”恰到好处。比如Sanger测序，也可以在LDLR序列这里展开讲。但是作者硬是“忍到”了糖尿病的章节，把序列的秘密，以及人类解释序列秘密的方法一气呵成地呈现给你。 另外，我很喜欢作者的自我介绍，两个女儿的父亲。 ====== 终于看完这本书，之前因为在得到app上听“众病之王的解决方案”正式成为王老师的粉丝。身在学术界，也觉得读他的作品很有收获，它们帮助我走出狭隘的领域，获得一种疾病和医药发展的大局视野。

~能量随吃货而汇聚，流动因科学变明晰~01 引子 生就一副皮囊，在食物匮乏且复杂多变的自然环境下度过苍莽的亿万年时光，演化给每个人都打上了资深吃货的印记。它持续地加成着能量获取的保命技能，贪婪地榨取着食物的每一分潜能，直到和工业化时代的食物充足撞了一个满怀，给我们憋出了一身的内伤。 汇聚而来的能量铸就了我们吃货的赫赫威名，而征战过后的这一身内伤只能由科学来揭示，用医药来治疗。 02 肉体的脂肪 故事是从两只老鼠开始的，那是1969年夏天，美国缅因州的杰克逊实验室，道格拉斯.科曼摆弄着两只老鼠，一只被称作“肥鼠”，一只被称作“糖鼠”，都是异常肥大的老鼠。通过连体鼠实验，他发现糖鼠的病因是失去了感受食欲抑制分子的能力，而肥鼠的病因是无法制造食欲抑制因子。 后来的弗里德曼在前辈的基础上找到了这个食欲抑制因子的基因，通过检测这个基因的信使RNA唯一在脂肪组织中富集的证据予以确认。脂肪组织与食欲抑制因子之间存在相对简单的负反馈机制，保持着我们的脂肪平衡。 可经过亿万年演化的身体只是适应了匮乏，它并没有适应充足。在我们已经变得肥胖的时候，我们更不容易感知到”饱“，却更容易感知到”饿“，这会让我们更容易吃多，打破了我们体内的负反馈机制，我们需要药物的帮助。 瘦素蛋白、麻黄碱、冰毒、各种各样的药物轮番折戟沉沙，直到奥利司他的出现带来曙光，可这种小分子减肥药是怎么来的呢？ “为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子靶点—脂肪酶；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子（尼泊司他汀）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物（奥利司他）。” 03 血管的脂肪 在美国，心脑血管疾病的死亡比例超越了癌症，成为当之无愧的疾病之王，而这背后的一切，都是血脂的问题，这是伴随着人均寿命的增加而迅速体现的。 ”当血管中沉积的脂肪颗粒远远超过了免疫细胞的处理速度时，前来清理的免疫细胞会大量破裂死亡，残存的免疫细胞碎片反而会起到固定脂肪颗粒的作用。如此滚雪球般的后果就是，围绕脂肪颗粒逐渐积累起了柔软而坚韧的蛋白质网络，甚至还包裹上了一层厚厚的肌肉细胞，就像血管内生了老茧一样将血管逐渐变得狭窄闭塞。“这就慢慢导致了动脉粥样硬化，而这些沉积的斑块也会在未来更容易导致血栓。 血管内的脂肪主要是胆固醇，我们经常能够在体检报告中看到低密度脂蛋白LDL和高密度脂蛋白HDL，这两种蛋白用来在血液中运输胆固醇，但LDL工作马虎，而HDL擅长查漏补缺。那么我们的问题就是认识胆固醇的调节控制机制了？ “金老头”和“棕老头”发现了胆固醇的合成刹车板，HMG辅酶A还原酶，而控制的方式就是胆固醇本身，又是熟悉的负反馈机制，虽然从科学研究上找到了疾病的证据，但临床医学仍然是不可缺少的步骤。 罕见病（家族性高胆固醇血症）患者的馈赠极大地加速了新药的开发。由于“小众”罕见遗传病往往患病原因非常单一而清晰，这使得科学家可以在相对纯粹的系统里深入研究疾病的发病机制、研究基因与疾病的关系、研究潜在的药物治疗方法，并推广至大众疾病。借由对罕见病的研究，科学家通过发现患者缺失了感知能力并定位到相应的细胞蛋白，科学家找到了胆固醇合成的整套机制。 也是在这个基础上，”他汀“药物横空出世，这成为人类历史上最畅销的药物分子。 随着从蛋白到基因的深入研究，制药技术也更进一步，单克隆抗体出现，利用动物的免疫反应刺激出特定B淋巴细胞，并与癌细胞结合，从而持续地生产特定的抑制蛋白，这是又一个类似芯片和人工智能的高技术复杂度的产业。 04 血糖与糖尿病 同样，我们的人体需要感知血糖，然后控制血糖，这涉及到一个很重要的器官，胰腺。”胰腺有两个完全相互独立的功能：胰腺腺泡合成消化所需的消化酶，并通过胰腺导管进入小肠；而胰岛合成胰岛素与胰高血糖素，利用毛细血管直接进入循环系统。“胰岛是血糖控制的核心。 在早期研究胰腺的消化功能的实验中，闵科夫斯基通过切除胰腺小狗的术后尿液现象，意外发现了胰腺与糖尿病的直接关联，而之后有关胰岛素的研究一直采用动物胰腺破碎提取液的方式进行，加拿大的弗雷德里克·班廷点亮了从提取液到胰岛素之间的黑暗，给患者带来了康复的神迹。而早期的胰岛素的生产也是采用动物胰腺破碎提取液的方式进行的，这极大地阻碍了产量的提升。 直到雷德里克·桑格花费了12年时间，得到了牛胰岛素的氨基酸的完整构图。而中国在20世纪屈指可数的重大科技成果之一即于此有关，人工合成牛胰岛素，虽然，这个成就并无法指导新药的生产。因为早期成本远不如动物胰腺提取液，而后来在1982年，美国Lilly利用重组DNA技术制造的革命性药物，优泌林，第一支人胰岛素药物上市销售。并在随后的日子里，科学家们通过修饰人胰岛素，得到了更多种更好用的人造胰岛素。 科学家并没有止住脚步。哈罗德·西姆沃斯，英国医生，糖尿病现代分类法的奠基人。他的胰岛素敏感度检测实验第一次从现代科学角度严格区分了两类糖尿病：对胰岛素仍旧灵敏响应的1型糖尿病，以及对胰岛素不再响应的2型糖尿病。1型糖尿病的感知功能仍然存在，可以用胰岛素解决，而2型糖尿病的对策，转机与山羊有关，类似于山羊豆碱的二甲双胍，而它具有着而炼金术的色彩：直到今天，我们仍然不完全清楚这种药物是如何降低血糖的！ 05 关于科学与科学家 我们今天能够认知到身体的疾病如何产生，并有丰富的药物治疗我们的疾病，保证我们的健康，是因为历史上无数科学头脑艰苦而杰出的工作。没有这些科学研究，我们只能继续在黑暗中茫然地等待和祈祷。这就是科学的意义，虽然这光荣的使命常常并不为人所知。 而在当下，科学并没有停下她前进的脚步，只是在当下人们的心目中，科学已经异化成一个复杂晦涩、难以驾驭、有点让人心生恐惧的怪物。这让我们心生敬畏，甚至让人觉得恐惧，也一直有些人做着诋毁科学和科学家的事情，但我们清楚，我们正托庇于他们的护佑，得益于他们的帮助。 ”他们的敌人不是妖魔鬼怪、外星侵略者或者野心家，而是人类面对未知世界的迷茫和恐惧，是人们脑海里的“自古以来”和“理当如此”。支持他们前进的，当然也有对这个世界和人类的责任感，但更多的可能还有对一切陌生事物的好奇心，和孩子在沙滩捡到贝壳、猎人在深山看见珍禽异兽的欣喜一般无二。“ 他们是一群自我实现的赤子，我很敬佩他们。

作者文学水平高，同时又是生物学相关领域教授，是介绍宣传科普知识高水平名人，其相关文字及故事内容相当丰富精彩。 多年在民意调查中，都发现美国人普遍关心第一位首要问题是与肥胖有关困惑。所以作者从介绍科普角度，用研究脂肪代谢的层次， 旁征博引引入了各种八卦故事，内容十分丰富，文采也好，很幽默。所以，从吃货到介绍肥胖研究科普知识及故事，他的确是选了个时髦好话题。 只是本书介绍相关内容中，似乎像忽略或者遗失一些重要内容，例如，它没有提及目前国际医学共同研究项目过程中，对于人体食物与人身体内部微生物系统，其中包括其脂肪代谢关系与大脑神经科学研究之间，当今如同云开日出之稳定铁三角关系，包括目前其与肥胖之间已经形成重要发现或者最新关系。不过显然，瑕不掩瑜，作者文采与故事讲述盖过了相关科普核心内容不足。 曾经听一位研究代谢犹太裔科学家幽默的说，美国犹太人特点是“特别喜欢中国餐馆”。而本书喜欢美食读者，自然想通过读本书，成为理想吃货，而又不必担心变肥胖忌嘴、并且得些什么好招数或者指南。作者显然高明之招是只给读者留下无头答案，但是有一系列有内在严谨逻辑关系，似乎像需读者能够会，学以致用深度思考练习题。 本书最大特点是，他系统介绍了研究脂肪代谢过程，除了历史上里程碑式两个经典科学实验方法以外，同时介绍与减肥历史相关药物学及医学常识和相关研究历史过程中，一系列著名药物公司博生存大故事，为什么有些创新小分子药物实验最终临床必败。它内容丰富，妙笔生花。 从科普角度看，其中有些内容似乎像需减肥可被外科或者锻炼减去的，多少有点像比例失衡累赘白色脂肪组织。因为目前后现代主义社会，读者面临三大挑战之一、就是“读书娱乐化倾向”，有哲学家认为，其后果严重，最终会产生逐渐麻痹丧失人独立思考能力，反而造就一批科普目的抑制剂或者脑残粉丝。当然，此看法应该是萝卜白菜，各有所爱，智者见智。 本书好评如潮。今天是世界读书日，大力推荐它。它至少可以帮助从生理，心理（例如，已知心宽体胖）等两方面来关注健康与减肥。 作者书中提出了一个非常有普遍意义及经典像金字招牌问题：当我们听到某种物质对健康有害的言论时，该如何判断这句话的正确性？？？ 我们是否积极、会常常确确认，其是否满足如下三个方面证据：有流行病学证据，科学研究证据，以及临床医学证据吗？ 书中介绍了为什么，上面所提三方面证据，不能三选一或者三选二，才能不再受像俺邻居或者某老中医名人之类推荐有什么特效，或许被用推荐或者传销手法令人中招产品。 人只具有医学或者科普大格局，高眼光才可能尽量少上当受骗。为此要再给作者点赞加分。 它是关心研究脂肪代谢相关多种代谢疾病、例如高血脂，糖尿病等及相关药物治疗，及了解该领域研究大家及著名相关实验室入门必读。

转书友 本书的作者王立铭是一位杰出的青年科学家，曾在2014年入选“国家青年千人计划”，2015年获得年度“求是杰出青年学者奖”。现在他是浙江大学的教授、研究员和博士生导师。 同时，他还是一位颇受欢迎的科普作家。他在得到App开设了《生命科学五十讲》等课程，还撰写了一系列的科普书。除了这本《吃货的生物学修养》之外，他还出版了《上帝的手术刀》和《生命是什么》两本著作，也深受好评。 《吃货的生物学修养》是一本科普和科学史书，讲的是脂肪和糖这两种对人类至关重要的营养物质的代谢过程，以及它们给人类带来的麻烦。 肥胖症、高血脂、糖尿病，这些越来越流行的“富贵病”，就是脂肪和糖惹的祸。在这本书里，作者仔细讲解了这些疾病的研究历程、发病原因以及目前我们所知的治疗方法，从人们对脂肪和糖代谢过程的研究，讲到科研历程的艰辛，再讲到制药的艰难。通过这本书，我们可以了解脂肪和糖代谢疾病的原因和改善方法，也能知道人类在了解自身这项庞大工程上所付出的努力。 核心内容 这本书的两个关键词是“脂肪”和“葡萄糖”。从这两个关键词出发，分别介绍了人们对脂肪过剩疾病的认识历程与解决思路，与两类糖尿病的原因和治疗。这本书围绕着脂肪和糖这两个关键词，详尽地介绍了对这两种营养物质代谢过程的研究故事、重要的人物和事件，并给出了对相关疾病的科学的治疗方法。书中还提出了判断健康信息的三条黄金标准，可以帮我们在纷乱的信息洪流中甄别真正有价值的医疗健康信息。

作为吃货想减肥，在搜索书籍时系统推荐了这本书。 然而，这本书真的跟吃货没有关系，跟减肥也没有关系。 这本书融合了科普性、故事性和文学性，以人类探索和解决脂代谢和糖代谢问题为主题，基本按照时间顺序讲述了科学家们的研究思路、进展，以及一代代药品的研发历程；同时展现了科学家们的发现故事以及制造厂商的经营故事。 如果不是被作者文笔的幽默、精妙所吸引，我不会听完这本书，毕竟我对本书所涉领域并不感兴趣。作者是很优秀的科学家、科普作家，令人欣赏和尊敬。 医学家对于人类疾病问题的解决，就像是一个认识锁的特质并且为其找钥匙的过程。有时候，踏破铁鞋无觅处，蓦然回首，钥匙就在灯火阑珊处。有时候，钥匙需要凭借先进的科技手段和科学家的奇思妙想去发现和设计。 读这本书，既能认识到生物体运作之奥妙和神圣，又能感受到随着日新月异的科技发展，科学家离“上帝之手”越来越近了。人类现在已经能够创造细菌，令细菌生产特定的药品蛋白质，而后，肯定还能创造组织、器官甚至更复杂的生命。未来世界之发展，不可想象。

用戏说的语言，将一个严谨的科研课题：“吃货基因🧬与健康”娓娓道来。 读之享文学之趣，思之得养生之道。 赢得路见不平一声吼的大侠为其站台。 热心科普的科学家不多，把科学写得有趣的作家更少，而能够用故事展现科学探索之魅力的中国科学家相信是凤毛麟角。生物学家王立铭却做得很好，这本书就是一个例子。饶毅北京大学终身讲席教授

围绕肥胖、营养过剩等容易造成的高血脂、高胆固醇、高血糖这类“吃货”容易发生的病症，作者详尽地介绍了对“糖”和“脂肪”这两种营养物质代谢过程的研究故事、重要的人物和事件，并给出了对相关疾病的科学的治疗方法。理论基础扎实，文笔通俗幽默，是一本值得向“吃货”们推荐的医学扫盲书。

本书的作者王立铭是一位杰出的青年科学家，曾在2014年入选“国家青年千人计划”，2015年获得年度“求是杰出青年学者奖”。现在他是浙江大学的教授、研究员和博士生导师。 同时，他还是一位颇受欢迎的科普作家。他在得到App开设了《生命科学五十讲》等课程，还撰写了一系列的科普书。除了这本《吃货的生物学修养》之外，他还出版了《上帝的手术刀》和《生命是什么》两本著作，也深受好评。 《吃货的生物学修养》是一本科普和科学史书，讲的是脂肪和糖这两种对人类至关重要的营养物质的代谢过程，以及它们给人类带来的麻烦。 肥胖症、高血脂、糖尿病，这些越来越流行的“富贵病”，就是脂肪和糖惹的祸。在这本书里，作者仔细讲解了这些疾病的研究历程、发病原因以及目前我们所知的治疗方法，从人们对脂肪和糖代谢过程的研究，讲到科研历程的艰辛，再讲到制药的艰难。通过这本书，我们可以了解脂肪和糖代谢疾病的原因和改善方法，也能知道人类在了解自身这项庞大工程上所付出的努力。 核心内容 这本书的两个关键词是“脂肪”和“葡萄糖”。从这两个关键词出发，分别介绍了人们对脂肪过剩疾病的认识历程与解决思路，与两类糖尿病的原因和治疗。这本书围绕着脂肪和糖这两个关键词，详尽地介绍了对这两种营养物质代谢过程的研究故事、重要的人物和事件，并给出了对相关疾病的科学的治疗方法。书中还提出了判断健康信息的三条黄金标准，可以帮我们在纷乱的信息洪流中甄别真正有价值的医疗健康信息。

“科学发现的历程，有时候真让人惊叹造物的神奇，又让人感慨余生的有限。” 这本书讲述了脂肪、血脂、血糖及其对应的疾病和治疗药物的前世今生，涉及到了生物、病理、医疗、药理等方面，时间跨度很大，科普性非常强，在严谨和专业的同时，又通俗易懂、生动有趣。 作者王立铭既是一线的生物科学家，又是一位非常擅长讲故事的科普作者。能读到如此生动有趣的科普读物真是一件既幸运又幸福的事。 本书的一些知识点 现有的减肥方式本质上大体可以分为三种： 1. 减少摄入食物的总能量水平 2. 减少身体对能量的吸收能力 3. 增强新陈代谢中的消耗 脂肪 脂肪有白色脂肪和棕色脂肪两种，前者主要是存储脂肪，后者则是燃烧和消耗脂肪，但白色脂肪也并非一无是处，它分泌许多发挥重要功能的信号分子。神奇的瘦素因子就来自于白色脂肪。 瘦素因子（lepton）可以调节食欲，也会影响身体对外来病菌的抵抗，还会影响自身发育甚至生殖能力。瘦素分子水平会随着脂肪堆积而上升，告诉大脑现在身体能量充足，不需要吃太多。而当营养不良、脂肪水平下降以后，瘦素分子水平降低，我们又开始恢复自己的好胃口。通过分泌释放瘦素，脂肪组织能够掌控整个身体的新陈代谢，维持我们身体的理想体重。 由于瘦素分子具备调节食欲的功能，药企试图利用瘦素蛋白来制作减肥药，也确实有一定作用，可惜难以达到人们所希望的效果。这是因为一种被称为“负反馈循环”的调节机制，即人体自然而然会将体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。这也是为什么随着脂肪堆积，瘦素增加，人体对瘦素的感应反而会变迟钝。 为了对抗肥胖，科学家、药企们又先后采用麻黄碱（ephedrine）、西布曲明（sibutramine）氯卡色林等，可以说是费尽周折，直到现在相对靠谱的奥利司他的出现。其实对于超重人群来说，减肥手术是最有效的方式，即通过手术把胃变小、小肠变短，让身体少吸收一点能量。 高血脂 高血脂学名叫做高脂血症。如果说我们之前聊过的肥胖症可以理解成是脂肪在身体各个器官过度堆积导致的疾病，那么高血脂就是我们的血管中脂肪含量过高所产生的疾病。由于脂肪不溶于水，在人体里，脂肪分子的运输是通过一种叫做“载脂蛋白”（lipoprotein）的交通工具实现的。载脂蛋白就像是血液中运载脂肪的潜水艇，直径越大密度越低，且可以快速的相互转换。载脂蛋白主要运载两种脂肪分子：三酰甘油和胆固醇。 胆固醇分为尺寸较大的低密度脂蛋白和尺寸较小的高密度脂蛋白。低密度脂蛋白经常被叫作“坏”胆固醇，因为它时不时在血管中泄漏出一些胆固醇，这些胆固醇就容易积累在血管壁上形成斑块，甚至引发动脉粥样硬化。相反，高密度脂蛋白则被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。 “胆固醇”（cholesterol）：“胆”（chole-）非常重要的“固醇”（-sterol）类化学物质。胆固醇分子是胆汁合成的重要原材料，因此它对消化系统的功能非常重要。胆固醇还是各种激素合成的重要原材料——这里面包括几种大名鼎鼎的性激素（孕酮、雌激素和睾酮）。 血糖 葡萄糖是地球生命最重要的能量分子；葡萄糖流经血液，为身体的所有细胞提供能量；胰岛素作为血糖减压阀，精密监控着血液中的葡萄糖水平；胰岛素系统的功能可以类比高压锅减压阀，血糖升高导致胰岛素分泌，而胰岛素促进血糖的降低。如果血糖减压阀的感受器或是效应器失灵，会导致血糖飙升和糖尿病。糖尿病除了多饮多尿、消瘦死亡的直接后果，还有一系列很严重的并发症，因此，我们需要高度关注这种疾病的预防、管控和治疗。 糖尿病（diabetes mellitus） 糖尿病分为1型糖尿病和2型两种。血糖“感受器”失灵的糖尿病就是1型糖尿病，是一种自身免疫疾病，较为小众，约占到所有糖尿病患者的5%～10%。 胰岛素 高血糖升高→胰岛素分泌的系统相当于一套感受机制。当血糖水平太高时，葡萄糖分子能够借助一个葡萄糖运输蛋白的帮助，跨过细胞膜进入胰腺贝塔细胞内。进入细胞的葡萄糖能够引发一系列的快速化学反应，最终导致胰岛素的大量释放。 身体细胞对对胰岛素的反应则是效应机制，即血糖“效应器”，在血糖水平太高的时候打开，起到迅速降低血糖的作用。 这本书里面我觉得最有趣的是减肥药和胰岛素研究的历史，正如作者所说，科学发现的历程，有时候真让人惊叹造物的神奇，又让人感慨余生的有限。

书摘：1.来自脂肪的瘦素分子除了调节食欲，也会影响我们身体对外来病菌的抵抗，会影响我们身体功能的发育，甚至还会影响生殖能力。而脂肪本身，除了瘦素分子之外，还能分泌许多发挥重要功能的信号分子。在今天的科学视野中，脂肪是一架生机勃勃的生命机器，通过各种途径积极地参与身体的健康和疾病过程中。 2.流行病学调查显示，同样的身体质量指数下中国人的脂肪含量是高于白种人的。因此中国人身体质量指数超过24即为超重，超过28视为肥胖 3.高密度脂蛋白也被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。在临床实践中，低密度脂蛋白的水平与心脑血管疾病的发病呈正相关，而高密度脂蛋白的水平则与这些疾病呈现负相关。 4.立普妥上市之后的优异临床表现和安全性，足以证明“人工合成的”东西并不比所谓“纯天然的”东西差。大家以后看到宣传药品、食品、保健品时出现的“纯天然”“不含人工成分”等字眼，千万要擦亮眼睛啦 5.葡萄糖分子又主要储备在肌肉和肝脏这两块相对集中和独立的地方。 6.超重和肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂，都是2型糖尿病的重要风险因素。