上帝的手术刀

对最近仇子龙基因编辑事件感兴趣的可以看这本书：《上帝的手术刀》 如果生物知识比较扎实，可以直接先看第二章『给基因动手术』。 用最直白、最不绕弯子……咳，简单来说基因编辑目前可以分为两类，『体内编辑『』和『体外编辑』。 体内编辑：以改造后的病毒作为载体直接注射入人体，靶向改造体内细胞。 但……，毕竟是病毒，个体免疫差异、个体不同阶段免疫差异，会引发的免疫系统应激是相对开盲盒的，常见的副作用是肝损伤。 体外编辑：提取患者自身干细胞，在体外完成编辑后回输。 但……无法消除致癌风险，这本书的第二章介绍了国外早年编辑干细胞治病案例，20个小孩，5个得了白血病，其中1人死亡，其余4人经过化疗后痊愈。 要注意的是，书中第二章提到的都是早期基因编辑技术，和仇子龙用的不是同一种技术。毕竟基因编辑技术也在不停迭代，以期提高安全性和有效性。 目前基因编辑主要用来治疗『单基因遗传病』，受众范围比较小，医学界当然是希望这个技术可以用来治疗艾滋病、癌症。

总结下阅读过的优质科普书籍的共性：1.作者学术背景要深。半吊子和科班出身的，理论理解深度相差太多，前者写不出这门学科的框架和该有的重点；2.同理心和写作方法。作者要克制自己专家的身份，竹筒倒豆子一样把学科知识“告诉”“灌输”给读者，而是站在学科史的角度把科学研究的流程（观察-提问-假设-验证-结论）贯穿其中，吊足胃口又给以读者思维锤炼和提升；科普书籍面向非本领域小白，要用上打比方、配图等多种手法，把本领域核心知识和技术用“人话”向下兼容，还不能显得太轻浮，火候拿捏很重要。3.责任心和良心。科普书不是Nature那样有分量，同行看是小儿科，外行看的话有鉴赏能力的又不多，本是小众市场。所以作者的初心很重要，立功立名的要求都很难立竿见影，只有本着对本领域的热爱和热情，尤其是那种发自内心的热爱，才能写出上乘的书籍。综上，综合王立铭老师的学术背景、本书质量、读后对学科的理解，我强烈推荐王立铭老师这本聚焦基因编辑技术的科普书籍，绝对小白友好。 这本书从基因科学史溯源，用各种案例和有效的提问穿插，详细介绍了从孟德尔到基因密码双螺旋破解的历程，并详述了基因编辑的三大里程碑：锌指蛋白技术（通过人工设计的锌指蛋白识别特定 DNA 序列，结合 FoK 蛋白剪切和细胞修复机制，实现“基因组手术”。但专利壁垒限制了其广泛应用）、TALEN 技术（可以可编程的“神话”蛋白（TALEN）突破专利限制，但因效率问题未能成为主流）、CRISPR/Cas9革命（利用细菌免疫系统的天然机制，以高效率和低成本实现精准基因编辑，推动技术民主化与普及）。 最后，如果本身对进化、基因感兴趣。建议可以把《物种起源》《基因传》等前序书籍阅读一遍，有些感性知识打底，会减少认知难度，会更能读出这本书的内涵。此外，把这本书和《解码者：珍妮弗杜德纳，基因编辑的历史与未来》《破天机：基因编辑的惊人力量》结合起来读，效果会更好，因为没有一本书可以包打天下，有些书提供框架，有些书提供思路，有些书补充细节。这样的结合对认知是更友好的。

#科学大师书系：上帝的手术刀 Human Gene Editing 很高兴看到这是一本中国学者写的一本阅读性很强的科学书籍。讲的是基因编辑技术的发展历程。 基因编辑技术至今大致已经经历了三代：第一代锌指核酸酶 (ZFNs)、第二代转录激活样效应因子核酸酶 (TALENs)和第三代 CRISPR-Cas 技术。CRISPR-Cas 技术具有效率高、操作快捷、效果准确等优点，是目前基因编辑的主流技术，尤其是Ⅱ型的 CRISPR-Cas9是目前使用最为广泛的基因编辑技术。杜德纳与沙尔庞捷两位科学家，因发现CRISPR/Cas 9基因剪刀荣获2020年的诺贝尔化学奖。 在医学上，基因编辑技术可以用于治疗遗传性疾病，例如血友病、先天性免疫缺陷病、囊性纤维化等。此外，基因编辑技术还可以用于癌症治疗，如利用CRISPR-Cas9技术使肿瘤细胞失去其生长。 书中提到一个有趣的事：在早期探索基因如何传递编码信息时，不是任何一位生物学家，而是一位理论物理学家通过计算，猜出“三个碱基对应于一个氨基酸编码”的假说，他就是提出“宇宙大爆炸”理论的伽莫夫。人类蛋白质由20种氨基酸组成，如果两个碱基编码一个氨基酸，则只有16种选择，太少；如果四个碱基编码一个氨基酸，则有256种选择，又太多；三个碱基编码可有64种选择，恰恰好。另外一位著名理论物理学家跨界到遗传学的，是薛定谔，他猜测染色体中含有遗传信息，并在他的《生命是什么》一书中提出“生命就是一种与热力学第二定律对抗的负熵体”。这本书激励了James Watson投身遗传学研究，并发现了DNA双螺旋结构。 本书还讲了贺建奎事件，这是一起非常恶劣的科学事件，贺建奎对一对正常双胞胎的基因进行编辑，可能给受试人引入巨大的疾病风险，同时还给智人基因库注入了一股未知的隐患。其实这事迟早会发生。

前些天读完《基因传》，接连再读完这本书，倍感亲切轻松无障碍理解，感谢作为科技工作者的作家们，能放低身段将“科技”用听得进也听的明白的方式，向我们这群既好奇又好学的素人娓娓道来——成功科普。

对于基因编辑技术总是在不断发展，对于张峰没有获得诺奖就是稍微有点遗憾，如同庄小威一样，但是作为一流科学家还是需要考虑科学本身还是技术追求，诺奖更加关注科学，对于技术发展获得收益，与诺奖的考虑不大一样。对于生物学的发展一直十分关注，基因编辑如果从化学的角度来说，我们可以在何程度上来控制原子团簇的能力，包括位置与结合的关系，如类比的话就是芯片制造的技术，可以在物理方面控制数纳米技术，对于基因编辑在微米尺度上控制数十到百纳米的分子精准运动，而且是单个的状态，并且还具有生物活性，类比的话差别多大海捞针技术。对于今后关注的不多，但作为科普可能稍微有点远，总是后知后觉，而不是带有启发了。

今年正筹备与作者创立的公司合作，便感受一下作者的几部作品。此书不仅科普了基因和黄金手指锌指蛋白，还有两点给我留下最深刻的印象： （1）介绍了甚至可以成为这一行业知识产权保护的最佳实践——圣加蒙公司，利用专利壁垒保障了自己的生存和发展，用以支撑其高昂的研发成本，本身当然无可厚非。但是与此同时，历史的事实是，圣加蒙公司的垄断措施实际上显著延缓了整个锌指核酸酶领域的技术进步。由于锌指蛋白组合没有完全的“可编程性”，哪些锌指蛋白之间能够完美协同，又如何廉价、快捷地筛选出这样的组合，至今仍是一大难题。由于圣加蒙公司对自身的独门筛选平台严加保护，其技术细节完全不为学术界所知。那么可想而知，对锌指蛋白的筛选组装技术，学术界也就没有办法在圣加蒙公司技术平台的基础上进一步完善和改进了。而放弃整个学术界的智慧和资源，仅靠圣加蒙公司内部的区区百来位科学家，要想实现技术的飞速进步又谈何容易。更大的问题是，为了防止技术外泄，如果来自大学和研究所的科学家想要利用圣加蒙公司的技术平台设计锌指核酸酶，他们也只能将需要定位的DNA序列提交给公司，然后从公司获得组装好的锌指蛋白序列，但对其中的技术细节仍然一无所知！ （2）基因与伦理：明白了为何作者推崇邓宏魁，而谴责贺建奎。 在邓宏魁和他的合作伙伴所做的临床试验中，编辑并修改CCR5基因是在骨髓捐献者的一部分身体细胞（造血干细胞）上完成的，而且是在人体外完成的。基因编辑操作完成后，研究者才会将细胞输入患者体内。患者本人和捐献者的生殖细胞（也就是精子和卵子）并未被修改，因此这种基因编辑的影响范围有限，更不会遗传给后代。就算基因编辑操作出了什么问题，影响的也只是患者本人的一小部分细胞；就算问题严重、危及生命，受影响的也只是这一例单独的患者。 而贺建奎的操作则完全不同。他是在做试管婴儿手术的过程中，就编辑并破坏了两个婴儿的CCR5基因。

《上帝的手术刀》 王立铭 10个笔记 ◆ 05 未来，和未来的未来 >> 有钱人的孩子如果早早接受了基因手术的“改善”，他们就可在从外貌到智力的各个方面都占据竞争优势。更严重的是，这些优势还写进了基因组里，变得可以遗传，如果真的如此的话，穷人家的孩子可能就永无翻身之日了！ >> 我们会不会也批量“制造”出这样的孩子来？按这种标准诞生的孩子，到底是满足社会要求和家庭期待的工具，还是独立的智慧生命呢？ >> 许多我们现在耳熟能详、习以为常的事物或现象，在诞生之初也经受过来自伦理层面的非议，从扼杀生命的避孕套到制造生命的试管婴儿，从洗澡会感染鼠疫到只有“下等人”才吃牛肉，从“割断龙脉”的火车到“摄取灵魂”的相机……水滴石穿、绳锯木断，我们在历史中看到的是人类社会的进步，缓慢而毫不犹豫地挑战、摧毁或重塑固有的伦理判断。而科学进步在其中发挥了重要作用。 >> 伦理观总是滞后于科学发现，甚至也滞后于社会变化本身。原因其实并不奇怪，所谓伦理，很大程度上代表的是对事物“对”“错”的判断，这种判断必然受某时、某地、某个群体中主流的生活方式和价值观的影响。而主流人群的生活方式和价值观的变化总是缓慢的，滞后于科学发现的。 >> 如果科学进步和人类伦理观出现冲突的时候，请别忙着“扣帽子”或者“打棍子”，我们可以给科学进步一点耐心和宽容。如果科学进步被证明有益无害，它最终一定会成为人类价值观的一部分。 >> 综上所述，一个人类胎儿是否被当成“人类个体”实际上存在极其复杂的判断标准，不仅取决于他／她有多大，还取决于他／她的母亲身处哪个年代，又居住在哪个国家、哪个州！ >> 举例来说，如唐氏综合征产前筛查呈阳性，母亲是可以选择流产的。那么是不是说发现有遗传病风险的胎儿和未发现遗传病的胎儿可以被区分为“人”和“非人”？这种区分的法律和伦理基础是什么？我们还可以继续沿着这条线索发问，未受精的人类生殖细胞（精子和卵子）是不是“人类个体”？体外受精的受精卵算不算是“人类个体”？在体外发育到哪个阶段的受精卵算是“人类个体”？如果它们可以被认为是“人类个体”，那么在体外进行包括人工授精和筛选在内的任何操作合乎伦理吗？如果它们不是“人类个体”，那么“人类个体”到底是否存在一个科学意义上具有可操作性的判断标准，例如发育到哪一天哪一秒，或者几个细胞状态的胚胎可算作达到“人类个体”的标准？可以想见，把“人类个体”的“红线”划定在其中任何一个地方都会引发巨大的争议，而且身处不同时代、不同国家、不同文化中的人们对这条“红线”位置的容忍度也会有巨大的差别。非要用某时某地的标准强行套在他时他地的科学研究中，则可能有刻舟求剑的嫌疑。 >> 那么这样的治疗方案有没有触及“不伤害”的“红线”？我们也同样可以反过来发问：如果我们具备了在胚胎阶段修改致病基因的能力而没有这样去做，患病婴儿出生后，是否可以反过来谴责我们的不作为触及了“不伤害”的“红线”呢？ >> 我们应当首先承认伦理观本身的多元化和动态性，以期从中达成科学进步与伦理观念的协调，而不是试图在科学领域中画出一条“不许越雷池一步”的绝对“红线”来指望约束科学发展。 >> 青山遮不住，毕竟东流去。这句诗也许能代表科学进步在人类社会发展中的地位和意义。

基因编辑技术至今大致已经经历了三代：第一代锌指核酸酶 (ZFNs)、第二代转录激活样效应因子核酸酶 (TALENs)和第三代 CRISPR-Cas 技术。CRISPR-Cas 技术具有效率高、操作快捷、效果准确等优点，是目前基因编辑的主流技术，尤其是Ⅱ型的 CRISPR-Cas9是目前使用最为广泛的基因编辑技术。 - 医学上：基因编辑技术可以用于治疗遗传性疾病，例如血友病、先天性免疫缺陷病、囊性纤维化等。此外，基因编辑技术还可以用于癌症治疗，如利用CRISPR-Cas9技术使肿瘤细胞失去其生长能力。 - 农业：基因编辑技术可以用于改良作物品质和产量，以及提高作物的免疫力和抗病能力。例如，利用基因编辑技术可增加水稻种子中的营养物质和抗病能力，提高种子的产量和品质。

上帝的手术刀 王立铭 8个笔记 ◆ 赞誉 >> 科普并不仅仅要用“信、达、俗”的语句传播知识，更要用追求真知的科学精神、精益求精的技术态度和造福社会的人文关怀感染每一名读者，让他们能够一起成为传播“天火”的人间使者。 ◆ 推荐序 科学的故事之旅 >> 在一个公众号文章铺天盖地而又难以分辨真伪的时代，在一个信息如海洋但是伪劣信息鱼目混珠的时代，在一个张口唬人很容易搞成“知识变现”的年代，作者能踏踏实实、言简意赅地书写可靠的科普内容，已经不仅仅是认真，甚至可以说是良心了。 ◆ 前言 基因编辑：连接历史和未来 >> 不管基因编辑是阿拉丁的神灯还是潘多拉的魔盒，这幕正剧的大幕已经拉开，作为观众的我们只能屏住呼吸，等待即将上演的悲欢离合。 >> 科学家和医生利用病毒作为基因治疗的“搬运工”，将特定的DNA序列引入人体细胞中。 >> 用基因编辑技术去“修改”农作物的基因，似乎完全可以绕过转基因食品的安全担忧（姑且不论这种担忧有没有道理）！ >> 在过去数年间，已经有几种利用基因编辑技术改造的农作物进入了大田试验，乃至已经进入市场。 >> 在所有这些基因编辑产品中，都没转入任何来自其他物种的新基因。也正因为这一点，美国农业部已经屡次宣布，基于基因编辑技术生产的农作物和食品，不适用针对转基因农产品的严格监管。它们完全可以被当作普通的农产品处理。 ◆ 后记 扑面而来的基因编程时代 >> 面对基因编辑技术的强大力量，人们的深切担忧不是没有道理的：匆忙使用这项技术，会不会制造出大量的怪胎和残疾婴儿？这项技术的应用会不会破坏人类基因的多样性，让人类彻底失去应对未来环境变化的生物学基础？这项技术会不会侵犯胎儿的选择权？基因编辑技术一旦商品化，穷人和富人的鸿沟会不会从此被固化在遗传物质中，再也无法弥合？

真心为我们国家自己有如此优秀的科普作家而骄傲。基因编辑/基因治疗，几乎神的力量，用《上帝的手术刀》为名堪称完美。这一部书从基因的发现，研究，编辑及其临床应用深入浅出。作者三观很正，对基础科学，临床应用，专利保护/技术垄断/创新动力，社会伦理之间碰撞的辩证讨论精彩，冷静，客观。这是一部理工科都不该错过的佳作，期待有一天进入神作。