RNA时代：诺奖得主解密RNA分子如何创造生命的新奇迹

借助ai问书，作为文科生，我也能用极短的时间消化生物学领域的书籍了。RNA是什么？从我们熟知的DNA说起，它就像个保险柜，只负责存遗传信息，不干活 但它的好兄弟RNA却是全能打工人：既能传话、又能搬东西、还能当工具用，比DNA厉害多了，过去大家都觉得DNA是明星，现在发现RNA才是真正的主角。 自然界怎么用RNA造生命？四个关键角色： 1. 快递员（mRNA、信使RNA）：把DNA的"生产订单"从细胞核送到工厂 2. 分拣员（tRNA、转运RNA）：精准搬运氨基酸，按订单组装成蛋白质 3. 工厂发动机（rRNA、核糖体RNA）：核糖体的核心，没有它工厂就转不动 4. 万能工具（核酶）：RNA自己就能当催化剂，不用蛋白质帮忙 RNA可能是生命的"老祖宗"： 早期地球可能先有RNA，它能自己复制、自己干活，后来才进化出DNA和蛋白质。RNA是生命的"开山鼻祖"。 人类怎么用RNA改世界？5大应用 1. 治病：用RNA干扰技术治疗遗传病，成本更低效果更好 2. 抗感染：mRNA疫苗（如新冠疫苗）直接让人体自己产生免疫力 3. 基因编辑：CRISPR技术的核心就是RNA，让基因编辑变得简单 4. 抗衰老：端粒酶能修复细胞衰老，但也要小心癌细胞 5. 基础研究：帮我们理解生命到底是怎么运作的 我们其实一直活在"RNA时代"。RNA从生命起源到现代医学，都是幕后大佬。未来攻克癌症、遗传病、抗衰老，RNA都是关键钥匙。小小的RNA分子，就是人类理解和改善生命的核心。 最后，还想说句，积累的知识确实会重塑认知——譬如我此前从不了解，网上“接种新冠疫苗增加患癌风险”的说法，其实源于对 RNA 疫苗原理的严重曲解。 这本书清晰地指出：新冠 mRNA 疫苗利用的是信使 RNA 的特性。它在体内就像一道精准的临时指令，完成任务后迅速降解，并不会整合进人体基因组，因此不具备诱发癌症的机制。相反，因它不携带完整病毒、不需增殖过程，反而比传统灭活疫苗更安全，激发免疫反应也更高效。 这正是科学阅读带给人的清醒——恐惧往往源于未知，而理解原理后，便会看见技术背后的逻辑与保障。

 2006年诺奖 siRNA发现的故事： 图8-1　RNA干扰始于长长的双链RNA。首先，Dicer酶会将其切割成大约23个核苷酸长度的siRNA，这些siRNA通常是已经配对过的。siRNA与Ago蛋白结合后，双链中的一条链（“乘客”链）会被弹出，另一条（引导链）则与Ago蛋白结合形成复合体，通过引导链与mRNA互补序列配对。随即，Ago蛋白便会将mRNA切割，使其失活。 人们进一步推测，Dicer酶和Ago蛋白也不可能一直在线虫体内游荡，等着科学家前来注射双链RNA再开始工作。RNA干扰一定有正常的生物学功能。但这项功能是什么呢？事实证明，其实答案早就近在人们眼前了，我们需要做的只是看到问题与答案的关系。1993年，哈佛大学发育生物学家维克托·安布罗斯和麻省总医院的遗传学家加里·鲁夫昆在线虫体内找到了一种极其短小的RNA，能对从胚胎到完整个体的发育过程起到重要的调控作用。他们给这种RNA起名“微RNA”(microRNA)，并发现微RNA调控发育的方式就是在发育的各个重要阶段关闭许多蛋白质的合成过程。在自然发育过程中，这些微RNA起初被合成时分子较大，而且和自身的碱基配对形成比较长的双链片段，类似于tRNA三叶草结构的各条臂。然后，它们经过Dicer酶的加工，被“装载”到Ago蛋白上，用来抑制天然mRNA的活性。微RNA的发现，解释了为什么线虫天然地具备了与siRNA反应的机制，在科学家人为地注射siRNA之后，它们就能立刻利用。 可是，既然大自然不遗余力地演化出制造复杂蛋白质的系统，为什么又要搞出微RNA和RNA干扰这样的机制来抵消这些苦工呢？这是因为，一个生物若想从胚胎发育到成年，就必须构建不同的器官，比如大脑、肠道、皮肤、生殖器等。要让不同的器官踏上不同的发育道路，仅仅制造新类型的蛋白质是不够的，还要让细胞停止制造旧的蛋白质。微RNA就是大自然实现这种功能的工具，它有能力调节特定mRNA的翻译过程。 每个微RNA能寻找和抑制的不是一个mRNA，而是一整套相关的mRNA，这就形成了极为复杂的调控网络。我们先不去考虑基因的开闭，而是把这个系统想象成纽约交通流量的控制系统。出入曼哈顿岛的交通是靠多座大桥控制的，包括著名的布鲁克林大桥，它们就像细胞里的多个基因。在胚胎细胞分化为脑细胞的过程中，这些基因的活性需要被抑制。这些大桥的交通流量会受到曼哈顿当天发生的事件（比如修路、交通事故或突发的暴风雪）抑制，每一个事件就像一个微RNA，抑制着基因的活性。每座大桥由于其位置等因素的不同，受到各种事件的影响也不同，而且各种事件对大桥交通的影响是累加的，比如有一辆卡车在大桥上抛锚了，又赶上突降暴雪，那么这座大桥的交通可能会彻底瘫痪。同理，在RNA干扰的过程中，微RNA结合位点的多少以及特定的微RNA本身数量的多少，这些因素共同抑制着一个mRNA被翻译成蛋白质的过程。 这些科学探索令人叹为观止，极具创新精神，但在20世纪90年代之前，这些探索依然主要局限于线虫。若想真正激发出siRNA关闭基因这种机制背后的医学潜力，人们首先要确认更加复杂的生物（尤其是人类）是否也在应用着相同的机制。 比线虫更进一步 那位才华横溢而且尽心竭力地想将RNA干扰机制的临床应用前景转化为现实的科学家是托马斯·图施尔。我认识图施尔是在1989年，他作为德国巴伐利亚州雷根斯堡大学的交换生来到我们团队工作。图施尔给我留下的印象是勤奋、聪明，但我当时绝对想不到他日后的发现能有如此大的影响。1999年，他又去了麻省理工学院，在菲利普·夏普的实验室一起探索RNA干扰。他们首次证明了siRNA抑制目标mRNA活性的方式并不复杂含蓄，反而非常直接——干脆切割了事。 后来，图施尔返回德国，没过多久就又取得了重要成果，为利用RNA干扰技术制药奠定了基础。利用RNA干扰技术制药的一个关键条件就是确定人体内究竟是否存在微RNA，如果存在，那么利用它们的工具（如Ago蛋白、Dicer酶）也必然存在。如果确实如此，或许人们就可以引入一种RNA，让它“瞄准”引发特定疾病的mRNA，开启RNA干扰，从而制成强大的新药。 综上所述，人们的首要任务就是确认线虫以外的生物是否也有微RNA。为此，图施尔提纯了许多物种的所有RNA，然后利用凝胶电泳技术，按分子大小把不同的RNA分离了出来。我们团队当年研究四膜虫的时候，阿特·佐格做的就是这样的工作。把分子大小不同的RNA分开之后，图施尔用刀片将包含小分子RNA（约含21~23个碱基对）的凝胶切了下来。此时，含有较大RNA分子（rRNA、mRNA、tRNA等）的凝胶就可以扔掉了。最后，图施尔在果蝇、鱼、小鼠及人类（这个最重要）的细胞中都发现了数十种微RNA——过去这些微RNA一直被人们忽视。由此可见，大自然一直都在利用RNA干扰机制来“关闭”各种生物体内的基因。 人类基因组序列首次公布是在2000年（公布了工作草图），一年之后，图施尔才做出上述成果。既然所有的微RNA都编码在基因组当中，为什么过去无人发现微RNA呢？这就好像寻找丢失的车钥匙时，你只会在路灯下找，因为路灯下的光线最强——科研也是一样。大多数科学家都把精力投入编码蛋白质的基因，尽管这些基因仅占人类基因组总量的2%。编码蛋白质的基因就像孤岛，在它们周围还有大片大片的、由各种DNA组成的海洋。微RNA只是茫茫DNA之海上的一点儿波光，被忽略也是情有可原的。 经过进一步研究，科学家又在人体内发现了多达500种不同的微RNA。此时，科学界已经证明微RNA参与了多个重要的发育过程，如四肢的发育、心肌的形成、血细胞（尤其是免疫细胞）的发育，以及胎盘发育、怀孕过程等。微RNA被干扰能导致多种疾病。例如，癌细胞能偶然发现降低微RNA水平的办法，从而上调促进其生长的基因。具体来说，其中一种微RNA，其正常功能就是控制细胞分裂，而癌细胞产生的这种微RNA量很少，因此癌细胞可以不受控制地增殖。 如果RNA干扰过程被改变能够导致疾病，那么我们是不是也可以利用这一点来对抗疾病？ 指路明星 图施尔发现人类微RNA后，同年，他又发现只需这么一个区区21个碱基对长度的双链RNA，就足以叫停整个基因的表达。当年法尔和梅洛首次提出RNA干扰的概念之后，这个领域的科学家做研究一直用的都是长链的RNA——在实验中让Dicer酶切割成合适的大小，从此，他们不用再做这一步了，直接提供短链RNA即可。图施尔过去跟着核酸化学领域的先驱弗里茨·埃克施泰因在哥廷根大学受过训练，知道怎么通过化学手段合成RNA。如果siRNA能被化学合成，它不就成了一种药物吗？由此，图施尔为将RNA转化为药物奠定了基础。这类RNA药物瞄准的是有害基因产生的mRNA。 2002年，图施尔、夏普连同过去夏普团队中的成员戴维·巴特尔、菲利普·萨莫勒四人共同创立了阿尔尼拉姆制药公司。阿尔尼拉姆，意为“参宿二”，原指猎户座内的一颗闪亮恒星。正如北极星指示着正北方向，阿尔尼拉姆这颗“猎户座的明星”也有望为医学界指明一种全新的治疗思路。 为什么siRNA表现出的医学前景让人感到如此兴奋？你想想，任何一种潜在药物被开发都需要解决一系列问题，比如：它“瞄准目标”的精度有多高，是否会影响正常的生理过程？它的副作用有什么，可以接受吗？有效的摄入剂量是多少？病人需要多久摄入一次？传统的药物一般是有机小分子，比如缓解疼痛的阿司匹林（乙酰水杨酸）和降低胆固醇的立普妥（阿托伐他汀）。确认此类药物的安全性和有效性成本极高，过程漫长，每试验一种新的分子，这个过程就要重复一次，而且无法保证每次试验都能成功。一种新药很可能难以克服这些障碍。理论上，siRNA可以大大简化这个过程。当然，在研究的初始阶段，我们依然面临着很多难题：稳定住siRNA分子，弄清楚将其递送到体内相关组织的方法，确保药物安全、有效等。可一旦这些问题得以解决，之后再研发同类型的新药就会变得极其简单，只要改变

如果你知道DNA，或许也会像我一样对RNA 感到好奇。20世纪下半叶以来，人类迎来了生物学飞速发展的时代，当RNA的真容被一点点发掘，生命蓝图也因此被重塑。从少有人关注的配角到舞台中心的焦点，RNA的定义一直被不断改写。 也许这个名词对很多人来说还有些陌生，但如今，从珊瑚海藻到牛的肠道菌群，从植物生长到杀虫剂生产，都可以基于RNA进行设计开发，更不用说药物研发和基因编辑这些前沿领域，小小的分子正在改变人们对生命的认知。 抬起手放在眼前，我可以清楚地感受到，身体里数以万亿计的细胞正一秒一秒地维持着生命运转。 感谢相关领域的朋友愿意花时间提供答疑和资料，还帮忙纠正了书里很多不严谨的地方，只靠自己很难理把书读这么细。阅读过程中不得不把每一章都做一个思维导图，薄薄的一本书竟然花了一个月才读完，很久没这么认真地研究一个新领域了，收获颇丰。 非常幸运可以在互联网时代和RNA一起共进21世纪的午餐。

我们先讨论了自然是如何用RNA塑造生命的。蛋白质是生命的基石，RNA则是塑造蛋白质的基石，信使RNA、转运RNA和核糖体RNA共同承担了制造蛋白质的核心任务。同时，RNA还是一类极其重要的催化生命反应的酶。作为遗传信息的传递者，蛋白质的制造者，生化反应的催化者，RNA很有可能是地球生命的真正起源，大自然用RNA塑造了生命，其中就包括你我。 接着，我们又谈了人类该如何用RNA改善生命。RNA干扰在治疗罕见病和遗传病方面有巨大潜力，设计抗生素和疫苗以及基因编辑也离不开对RNA的理解和研究，事关细胞寿命的端粒酶，其核心成分同样是RNA，其中更是隐藏着攻破癌症、延长生命的秘密。 越了解RNA，就越能发现生命系统的精妙所在，微小的RNA分子就像一个塑性极强的工具，在繁忙的细胞活动中扮演着各种各样的角色，它每项使命的背后，都隐藏着人类理解生命、改善生命的可能性，逐一了解就会发现，原来我们一直都身处RNA时代。

从统治生物学多年的的中心法则角度看，RNA是衔接DNA和蛋白质的枢纽。mRNA从细胞核DNA那里拷贝整套模板，然后到细胞质里翻译成蛋白质。 而这本书，大大延伸了RNA在近些年来的外延，其实RNA自己本身具备了类似酶类蛋白质催化功能(比如核酶)和DNA遗传物质相关的遗传特性(比如某种RNA病毒)，甚至RNA还可以类似化合物之类小分子的功能(比如干扰siRNA，比如适配体)。 作为生物从业人员，看完这本书也觉得如获至宝。因为作者实在太会打比方了，里面很多我自己通过死记硬背记住的知识，发现因为这本书作者的几个比方才恍然大悟。

⭐️⭐️⭐️⭐️ 分子层面的生物研究突飞猛进，面纱一层层揭开，总会有眼前一亮的惊喜。天时、地利、人和，个人成就和学术突破，让旁观者也备受鼓舞。

《RNA 时代》，[美]托马斯·R.切赫，1989 年古早的诺贝尔化学奖得主。就是他发现了核酶，证明了酶不全是蛋白质，还有 RNA。我在教科书和实践中习得的关于 RNA 的知识，就像一颗一颗的珍珠，这本书帮我把这些串了起来。作者用深入简出的语言和贴切的比喻把 RNA 研究中发生过的大事件一一呈现出来，比如，核酶，端粒酶，RNA 干扰，mRNA 疫苗，基因编辑。对有一定生命科学背景的读者来说非常友好。我自己读得酣畅淋漓，随心所欲地留下了很多条笔记，希望不会影响后来人的阅读体验。

这本书英文全名《The Catalyst: RNA and the Quest to Unlock Life's Deepest Secrets》 （催化剂：RNA与揭开生命最深奥秘的探索）。作者 Thomas R. Cech，原书出版日期：2024年6月4日。 去谷歌搜索“RNA 时代”，结果是查无此书。因为这本书的关键词是“Catalyst ” - 英文原版书最显眼的主标题。 书未读，先推荐，希望微信读书早日上架哦 更新：现已上架 已

这是本诺贝尔奖获得者给普通读者写的一本有关RNA的科普书，真通俗易懂，条理清晰。其他诺贝尔奖得主一般都是出版自传，很少有写科普书的。目前在生物学、医学领域，研究RNA很热门，2023年、2024年的诺贝尔医学奖都是颁给了RNA项目。但在RNA研究热潮中，还没有两次获得诺贝尔奖的个人或团体，说明这一领域竞争之激烈。推荐读这本书。

诺奖得主书里写的相对较好的一本，比杜德娜的破天机好看，自吹自擂的成分少一些。 相对于DNA的信息功能，rna确实更多能，转运翻译剪切。早年学习到内含子的时候，完全不能想象会有这么复杂的现象。人类基因组计划完成前，科学届普遍认为人怎么着也得有5-10万基因，结果最终就2万多。但就这2万多个基因通过不同剪切产生无限种可能，才带来了最复杂的人类这种生命形式。 至于其他的比如反义rna，核酶，snrna包括crispr的应用等等，无不说明了rna具有的无限种可能性。因此，如果说生命起源时只有rna，这种世界可能性还是很高的。 至于吹上天的mrna疫苗，诺奖成果，新冠之后，未来走势如何，还需拭目以待。考虑到rna这么强大的功能，我个人对mrna疫苗的风险持悲观谨慎态度 但几十亿人已经做了小白鼠，影响可能会持续很久。 最后一个感受：诺奖的学生是诺奖，正如院士的子弟是院士，学阀世家全世界都一样。