疾病机制

好的。以下是 **《疾病机制》**（第1版，2018年）——主编：王建枝、吴立玲、陈琪，北京：人民卫生出版社（ISBN 978-7-117-27283-4）——的**系统性思维导图与核心观念梳理**。 > **书名**：《疾病机制》 > **定位**：中国高等医学院校“**整合医学**” 系列教材之一，面向临床医学、基础医学专业高年级本科生及研究生 > **编写理念**：打破传统按器官系统分科的模式，以**共同病理生理机制**为主线，整合分子、细胞、器官与整体水平的疾病发生发展规律 > **核心目标**：帮助医学生建立“**从机制理解疾病**” 的思维方式，为精准医学和转化研究奠定理论基础 --- ### 一、全书核心主旨 > **疾病并非孤立事件，而是机体在致病因素作用下，一系列基本病理过程**（如炎症、缺氧、代谢紊乱、细胞死亡、修复障碍等）。《疾病机制》通过聚焦这些**跨系统、共通性的核心机制**，揭示不同临床疾病（如心衰、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、肿瘤转移）背后的统一生物学逻辑。掌握这些“**疾病语言**”，才能超越症状表象，理解病因、预测转归、设计靶向干预策略，真正实现从“经验医学”向“机制医学”的转变。 → 本书是**现代医学教育从“描述性”向“机制性”转型的代表性教材**。 --- ### 二、思维导图（文字层级版） #### **1. 疾病发生的共同基础** 　├─ **① 病因学**（Etiology） 　　　• 生物性（病毒、细菌）、理化性（辐射、毒物）、遗传性、免疫性、营养性、心理社会因素 　├─ **② 发病学**（Pathogenesis） 　　　• 致病因素 → 机体稳态失衡 → 功能/结构/代谢异常 → 疾病表现 　└─ **③ 疾病的普遍规律**： 　　　• 损伤与抗损伤反应的动态平衡 　　　• 因果交替与恶性循环（如心衰→肾灌注↓→水钠潴留→心衰加重） 　　　• 局部与整体相互影响 --- #### **2. 核心病理机制模块**（全书主体） ##### **模块一：细胞与分子损伤机制** 　├─ **① 细胞适应**：萎缩、肥大、增生、化生 　├─ **② 可逆性损伤**：细胞水肿、脂肪变 　├─ **③ 不可逆损伤与细胞死亡**： 　　　• **坏死**（Necrosis）：意外死亡，引发炎症 　　　• **凋亡**（Apoptosis）：程序性死亡，无炎症 　　　• **焦亡**（Pyroptosis）、**铁死亡**（Ferroptosis）等新型死亡方式 　└─ **④ 自由基与氧化应激**： 　　　• ROS过量 → 脂质/蛋白/DNA损伤 → 多种慢性病基础 ##### **模块二：炎症与免疫机制** 　├─ **① 急性炎症**：血管反应、白细胞渗出、炎症介质（组胺、前列腺素、细胞因子） 　├─ **② 慢性炎症**：单核/淋巴细胞浸润、组织破坏与修复并存 　├─ **③ 免疫失衡相关疾病**： 　　　• 自身免疫病（如SLE、类风湿） 　　　• 免疫缺陷（原发/继发） 　　　• 超敏反应（I–IV型） 　└─ **④ 炎症-癌症轴**：慢性炎症促进肿瘤发生（如肝炎→肝癌） ##### **模块三：代谢紊乱机制** 　├─ **① 糖代谢障碍**：胰岛素抵抗 → 2型糖尿病 → 微血管/大血管并发症 　├─ **② 脂代谢异常**：LDL氧化 → 泡沫细胞 → 动脉粥样硬化 　├─ **③ 水电解质与酸碱平衡紊乱**： 　　　• 脱水、水肿、酸中毒/碱中毒的机制与代偿 　└─ **④ 营养失衡**：肥胖（慢性低度炎症）、营养不良（免疫抑制） ##### **模块四：缺氧与血流障碍** 　├─ **① 缺氧类型**：低张性、血液性、循环性、组织性 　├─ **② 血栓形成与栓塞**：Virchow三要素（内皮损伤、血流淤滞、高凝状态） 　├─ **③ 缺血-再灌注损伤**： 　　　• 再供氧时ROS爆发 → 细胞钙超载 → 凋亡/坏死 　└─ **④ 休克**： 　　　• 低血容量性、心源性、分布性（感染性）、梗阻性 → 共同通路：微循环衰竭 ##### **模块五：修复、再生与纤维化** 　├─ **① 组织再生能力**：不稳定细胞（皮肤）、稳定细胞（肝）、永久细胞（神经元） 　├─ **② 肉芽组织形成**：成纤维细胞+新生毛细血管+炎细胞 　├─ **③ 瘢痕与纤维化**： 　　　• TGF-β驱动 → 胶原过度沉积 → 器官功能障碍（如肝硬化、肺纤维化） 　└─ **④ 异常修复**：溃疡不愈、瘢痕疙瘩、粘连 ##### **模块六：肿瘤发生与发展机制** 　├─ **① 癌基因与抑癌基因**：Ras激活、p53失活 　├─ **② 多步骤致癌**：启动→促进→进展 　├─ **③ 肿瘤微环境**：血管生成、免疫逃逸、基质重塑 　└─ **④ 转移级联**：侵袭→ intravasation → circulation → extravasation → 定植 ##### **模块七：神经-内分泌-免疫网络失调** 　├─ **① 应激反应**：HPA轴激活 → 皮质醇↑ → 免疫抑制/代谢改变 　├─ **② 心身疾病机制**： 　　　• 慢性压力 → 交感兴奋 → 高血压、消化性溃疡 　└─ **③ 神经退行性疾病**： 　　　• 蛋白错误折叠（Aβ、α-synuclein）→ 神经炎症 → 神经元丢失 --- #### **3. 整合视角：机制如何解释具体疾病？**（示例） 　├─ **心力衰竭** = 心肌损伤 + 神经内分泌激活（RAAS、SNS） + 心室重构 + 炎症 　├─ **糖尿病肾病** = 高糖 → 氧化应激 + AGEs积累 + TGF-β → 肾小球纤维化 　├─ **阿尔茨海默病** = Aβ沉积 + Tau蛋白过度磷酸化 + 小胶质细胞激活 → 突触丢失 　└─ **动脉粥样硬化** = 内皮损伤 + LDL氧化 + 泡沫细胞 + 平滑肌增殖 + 斑块不稳定 > 本书强调：**同一机制可致多病，同一疾病含多机制**。 --- ### 三、核心观念总结 1. **疾病本质是稳态失衡**，核心在于识别**共同病理过程**而非仅记忆病名； 2. **机制具有跨系统普适性**：炎症、缺氧、代谢紊乱等贯穿几乎所有重大疾病； 3. **多层次整合**：从基因突变到器官衰竭，需贯通分子→细胞→组织→整体； 4. **动态与网络观**：疾病是因果链、反馈环与系统交互的结果（如“炎症-代谢-神经”轴）； 5. **机制导向临床**：理解机制才能合理用药（如ACEI抑制RAAS治疗心衰）、开发新靶点； 6. **预防重于治疗**：多数慢性病源于可干预的机制（如氧化应激、慢性炎症）。 --- ### 四、本书特色与教学价值 - ✅ **整合医学典范**：打破学科壁垒，培养系统思维； - ✅ **机制-疾病映射清晰**：每章结尾常设“临床联系”栏目； - ✅ **融入前沿进展**：涵盖焦亡、铁死亡、肠道菌群-脑轴等新概念； - ✅ **强调转化意义**：指出机制如何指导生物标志物发现与靶向治疗； - ✅ **配套数字资源**：部分版本含在线动画、病例讨论。 > **适用对象**：临床医学/基础医学本科生（高年级）、研究生、住院医师、科研人员。 --- ### 五、与其他教材的区别 | 教材类型 | 特点 | 《疾病机制》定位 | |--------|------|----------------| | **传统《病理学》** | 按器官系统描述病变形态 | 聚焦**跨系统机制**，弱化形态细节 | | **《病理生理学》** | 讲述功能紊乱机制，但较分散 | **深度整合+前沿更新**，更强调分子网络 | | **《内科学》** | 按疾病诊断治疗 | 提供**底层机制支撑**，回答“为什么这样治” | --- ### 六、一句话总结全书思想 > 《疾病机制》宣告：真正的医学智慧，不在于记住一万种疾病的名称，而在于掌握几十种核心病理过程——因为所有疾病，不过是这些基本机制在不同器官、不同时间、不同组合下的交响或悲鸣。

病理生理学的advanced版。把我大学在校园里的几乎所有临床课程，重新编排一遍。看完一遍，浑身充满了“知识的力量”[旺柴][旺柴][旺柴]

非常适合的研究生水平的参考教材 以疾病的发病机制为主线，从分子、亚细胞、细胞、器官、系统和整体水平，系统阐述疾病发生发展过程中机体的代谢和功能改变规律及特征， 包括在疾病机制研究领域的最新进展，并在多个章节介绍了用于疾病机制研究的基本思维方法和最新研究技术。 简要介绍疾病的基本概念、病因学、发病学、转归及其发展趋势 从分子（基因、蛋白质、糖、脂）、细胞（细胞外基质、细胞膜受体和离子通道、细胞内信号转导等）、亚细胞（线粒体、溶酶体、内质网、高尔基等）层次，介绍疾病的分子和细胞调节机制。 从系统和整体角度，介绍疾病发生发展过程中共存的、成套的病理生理改变，解析疾病发生发展的基本机制和规律。 以心、肺、肝、肾、脑等器官为例，介绍特定器官和系统疾病的发生机制。

​她的去世，曾经的杉菜回忆对我们80后，一定是有冲击的。这个人和我们没有什么关系，但这个年龄，就是我们了，照顾好自己的身体，照顾好自己的情绪，亲爱的80，90 后们，加油[合十] 新冠后感冒不能小看了，身体已经不及以前，及时就医检查治疗，该吃药打针挂水，长期没好的炎症必要时看中医中药调理下，避免拖成肺炎[捂脸]，炎症时间长了不治愈也会拖成大病。

以疾病的发病机制为主线，从分子、亚细胞、细胞、器官、系统和整体水平，系统阐述疾病发生发展过程中机体的代谢和功能改变规律及特征，增加了近年来在疾病机制研究领域的最新进展，并在多个章节介绍了用于疾病机制研究的基本思维方法和最新研究技术。

关于阿尔兹海默症那一章节，可能需要推翻与改写了。 20年前，美国明尼苏达大学的开山研究，指出“β淀粉样蛋白沉积，是导致阿尔兹海默症的重要原因”，在前段时间，被指出是学术造假，并且误导了之后20年的病理研究与药物研发，最近引起医学医药界的巨震。 因为有研究者发现，他无论如何也没办法从大脑中提取出所谓的“β淀粉样蛋白”，而医药公司以明尼苏达大学的造假结论作为药物开发思路，根本就是在错误的方向上做无用功，白白耽误了二十年。 在这二十年里，不知有多少个阿尔兹海默症患者及其家庭深受延误治疗之害，深陷“世界上最遥远的距离，不是天与地，而是你明明站在我面前，却不知道我是谁”的绝望之中，并以各类令人身心俱疲的方式，辞别人世。 有意思的是，这位多次重复实验、试图验证当年明尼苏达大学研究结论的学者，在他有所怀疑时，却不敢公然发表自己的意见，而是一家资本机构闻风而至，告诉他“如果你的证据确凿，我们可以资助你公开推翻二十年前的那场‘骗局’”。 因为这个资本机构，正在打算做空某个医药公司（即基于当年的谬论所进行的阿尔兹海默症病理与药物研发的某家大药企）。 啊，强大的资本力量！

感谢提及多发性硬化！出版距2026已八年，该有新版替代了！摘： 第二节　信号转导与细胞生物学行为 本节从细胞生物学行为的角度，阐述了细胞凋亡、增殖、分化、迁移和衰老等细胞行为的基本过程和主要信号转导通路。同一生物学行为，在不同种类的细胞其信号转导途径会有一定的差别，由于篇幅所限，在此仅列举一二。细胞凋亡有别于细胞坏死，有特异的形态改变。它既参与细胞的生理过程，也参与疾病的病理过程。其信号转导主要有细胞外死亡受体通路和细胞内线粒体通路。细胞增殖的信号转导体现在对细胞周期的自身调控和细胞外信号的调控上。细胞分化的信号转导则通过分化诱导因子和分化抑制因子来实现基因按序表达和选择性表达。细胞迁移是高度整合的多步骤过程，涉及多种信号分子的协同作用。细胞则通过p53信号通路和P16-pRB信号通路来进行衰老的信号转导。 一、细胞凋亡的信号转导 （一）细胞凋亡的基本概念 细胞凋亡（apoptosis）是由细胞内外信号引发细胞的死亡信号程序而导致细胞死亡的一种方式，又称程序性死亡。凋亡是由较弱刺激或机体为维持内环境稳定、正常生长发育而发生的生理性或病理性细胞死亡。在凋亡过程中有新蛋白质的合成及耗能，这一点有别于细胞坏死（necrosis）。细胞凋亡有特异的形态改变，胞质浓缩，细胞体积逐渐缩小，核染色质固缩和碎裂，凋亡晚期有细胞核质高度浓缩融合、聚集，细胞膜皱缩内陷，形成凋亡小体。最后凋亡的细胞碎片或凋亡小体由吞噬细胞或邻近的细胞吞噬消化。整个过程中没有细胞内容物的外漏，不伴有局部炎症。 细胞凋亡既参与生理过程，如胚胎发育和内环境稳态的维持；也参与疾病的病理过程，许多疾病时细胞凋亡增加，如休克、心肌梗死、再灌注损伤、血管动脉粥样硬化、神经退行性疾病（多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、Alzheimer病、Huntington病、Parkinson病）；也有的疾病细胞凋亡减少，如肿瘤和自身免疫性疾病。 （二）细胞凋亡的信号转导 细胞凋亡的信号通路在进化过程中相当保守。引起细胞凋亡的信号转导主要有细胞外死亡受体通路和细胞内线粒体通路（图13-3）。细胞外信号如死亡因子介导的细胞凋亡，TNF、Fas配体、TNF相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）以三聚体的形式与靶细胞上死亡受体结合，激活的受体通过与多种具有死亡域的受体连接蛋白结合，形成死亡信号复合体，同时激活caspase-8和caspase-10，二者活化后可激活 caspase-3从而启动caspase级联反应或降解Bid形成tBid，引起线粒体细胞色素C释放，诱发细胞凋亡。细胞内信号如线粒体损伤启动的细胞凋亡，诱导细胞凋亡的信号可使线粒体功能受损，Bcl-2蛋白家族成员传递这种损伤信号。如Bax和tBid直接与线粒体外膜结合或与内质网结合，释放出钙离子，引起线粒体膜的通透性增大，释放细胞色素C和Smac/DIABLO。释放到胞质中的细胞色素C与大分子骨架蛋白凋亡蛋白酶激活因子-1（apoptotic proteaseactivating factor-1，Apaf-1）和 procaspase-9 结合，形成凋亡体（apoptosome）。活化的 caspase-9可激活caspase-3，启动细胞内 caspase级联反应，从而引起细胞凋亡。 第三节　星形胶质细胞与神经疾病 近年来，越来越多的研究表明胶质细胞积极地参与了神经活动的生理及病理过程。星形胶质细胞可以通过一个称作反应性星形胶质细胞增生的过程对CNS各种形式的损伤做出反应，这也成为CNS结构性病变的一个病理特征，主要表现为GFAP表达上调、胞体肥大及相关功能的变化。激活的星形胶质细胞会产生和释放神经递质、神经营养因子和促炎因子等，对神经元发挥保护及毒性双重作用，影响最终损伤的程度与结果，并且在缺血性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病及癫痫等多种神经系统疾病的发生发展过程中有着重要作用。 一、星形胶质细胞与脑血管病 脑血管病是当前人类致死致残的主要疾病之一，目前我国脑血管病的发病率及死亡率一直居高不下。脑血管病发病机制及其防治依然是未来较长时期内基础与临床医学研究的重点内容。缺血性脑卒中由脑血流供应中断引起，脑血流中断伴随细胞代谢与能量失调、离子梯度失衡，产生大量兴奋性毒性物质、自由基以及相关蛋白酶的过度活化，导致神经细胞死亡及神经功能紊乱。长期以来，脑缺血的研究一直集中于神经元，但迄今损伤机制不明，尚无有效的根治措施。越来越多的研究表明胶质细胞特别是星形胶质细胞在脑缺血的病理过程中起着活跃而重要的作用。胶质细胞调控脑能量代谢、水及离子动态平衡、炎性反应、营养因子释放、神经及微血管再生，决定脑缺血后神经元的命运，成为缺血性脑卒中治疗的潜在靶点。 缺血性脑损伤时，除神经元损伤死亡外，星形胶质细胞的反应是中枢神经系统最早、最显著的反应之一。在缺血中心区，胶质细胞与神经元快速死亡。但在缺血半暗带由于有持续的低能量供应，神经细胞仍能保持一定的活性。半暗带星形胶质细胞发生迅速的突起肥大、GFAP表达增强及功能的改变，成为活化的胶质细胞。在脑缺血过程中，活化胶质细胞的功能影响神经元损伤与修复，决定最终脑缺血损伤的程度与结果。 脑缺血时，梗死灶周围 AS发生肥大和增生性改变，其显著特征表现为突起变长、增粗和分支增多，并相互交织成网状，大量突起呈放射状从梗死灶的周围向中央延伸，而细胞体则位于梗死灶的边缘或不明显。研究发现，脑缺血时，多种细胞释放的细胞因子可通过AS上的相应受体刺激其分裂和增生，其中某些也能刺激AS产生和释放细胞因子。这些因子反过来，通过近邻、自身或者胞内效应促进其增殖。脑缺血时AS发生的另一变化是数量明显改变，其中梗死灶中央区的数量明显减少，而在梗死灶周围区和远离区域AS的数量增加。这是由于缺血诱导远隔区域的AS随增生的血管迁移到病灶区，且诱导胶质前体细胞分化形成AS；缺血亦可诱导AS发生有丝分裂，反应性AS的明显增多出现在脑缺血48h后。 缺血性脑损伤时，星形胶质细胞分泌的多种细胞因子，如神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、白细胞介素（interleukin，IL）、碱性成纤维细胞生 长 因 子 （basic fibroblastgrowth factor，bFGF）、转 化 生 长 因 子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、脑 源 性 神 经 营 养 因 子 （brainderived neurotrophic factor，BDNF）等，对缺血造成的脑损伤有营养、修复等保护作用。缺血性脑损伤中，激活的星形胶质细胞产生的NGF在神经元修复、再生中起重要作用。在中枢神经系统内，IL-6主要由胶质细胞产生，星形胶质细胞可通过分泌 IL-6而起到神经保护作用。bFGF可以作用于多种神经元，包括胆碱能、GABA能、谷氨酸能和多巴胺能神经元。缺血性脑损伤时，激活的星形胶质细胞中bFGF的产生和分泌增加，有利于提高神经元抗损伤能力。而TGF-β除可能具有神经营养作用外，由于其可抑制星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶的活性而增加了外源性谷氨酸，也可能造成神经元损伤。在缺血性脑损伤中，星形胶质细胞作用是双重的。它和神经元之间的相互作用是缺血后脑损伤神经元能否存活的关键。 星形胶质细胞表达钾、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、5-羟色胺和谷氨酸等高亲和性摄取系统。缺血性脑损伤后星形胶质细胞能减少细胞外间隙K+浓度，吸收神经元所释放的化学递质，维持神经元网络的功能。有研究指出，缺血性脑损伤导致谷氨酸为主的兴奋性氨基酸明显升高。此时反应性星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶活性增加，可减少胞外过多的谷氨酸，因而保护了神经元免受谷氨酸毒性的影响。但增生的星形胶质细胞在脑内占据过大的空间，因而可能干扰神经元之间和神经元与星形胶质细胞之间的正常联系，同时血脑屏障也会受到一定影响。 综上所述，脑缺血时星形胶质细胞对神经元的作用具有利弊双重性，根据缺血性脑血管病损伤的程度和病程，不同阶段的星形胶质细胞既可减轻又可加重神经系统损伤。活化胶质细胞可清除脑缺血时神经元释放的毒性物质、维持细胞内外离子平衡、提供抗氧化作用并释放神经营养因子，参与神经元轴突的再生，促进神经元长时程增强效应调节突触可塑性，并通过位置依赖的信号转导促进神经元的分化，对脑损伤具有多种修复功能；同时过度活化的胶质细胞平衡缓冲功能失调，释放炎性因子及谷氨酸，加重毒性水肿，促进神经元死亡，胶质瘢痕也阻碍轴突再生。胶质细胞最终发挥何种作用，取决于损伤后的时程与程度。 二、星形胶质细胞与神经退行性疾病 （一）星形胶质细胞与阿尔茨海默病 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性、不可逆转的、以痴呆为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaques，SP）、tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、突触减少和神经元丢失。AD脑组织中淀粉样斑块及CAA周围围绕着大量星形胶质细胞及小胶质细胞，且伴有不同的形态改变，如星形胶质细胞胞体肥大或变性及萎缩等，激活的星形胶质细胞对神经系统既有毒性作用又有保护作用。 Aβ主要由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过β-分泌酶（BACE1）、γ-分泌酶裂解形成。Aβ周围有许多反应性星形胶质细胞，其突起包绕沉积的Aβ，有些突起甚至可以伸入其内部。反应性星形胶质细胞激活后产生炎性因子，促使可溶的Aβ转化为具神经毒性的不可溶性丝状沉淀。后者引起小胶质细胞激活，释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和氧自由基，这些释放物进一步促使小胶质细胞激活，并产生白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）。IL-1 可再次激活星形胶质细胞，促使其分裂增殖，从而影响了星形胶质细胞从胞外摄取氨基酸和释放神经营养因子等功能。同时激活的星形胶质细胞会产生炎性因子，增加了不溶性Aβ的产生。 寡聚物 Aβ42和纤维 Aβ42均可刺激星形胶质细胞分泌多种炎症因子，被激活的星形胶质细胞可增加Aβ的产生，由于星形胶质细胞的数量至少是神经元的5倍多，因此，激活的星形胶质细胞可能成为脑内Aβ的主要来源。进一步研究发现，Aβ42可能是通过升高转录后β-分泌酶或增加APP mRNA稳定性，或通过调节APP转录后修饰如糖基化、磷酸化、酪氨酸硫酸化作用刺激星形胶质细胞分泌Aβ增加。因此，Aβ的沉积与星形胶质细胞激活之间形成一个反馈环路，增加 Aβ的产生。广泛覆盖在脑微血管周围的星形胶质细胞足突可调节Aβ通过此路径的清除速率。因此，星形胶质细胞形态及功能的改变也可影响脑内Aβ的清除。正常情况下，脑内产生的可溶性Aβ可能沿着脑内动脉周围的VRS流动到微血管，通过星形胶质细胞足突间的裂隙进入脑实质，然后通过静脉周围的 VRS清除。在AQP4基因敲除小鼠脑内，可溶性Aβ清除速率降低约55%，说明此过程依赖于星形胶质细胞上水通道蛋白AQP4的介导。由于AQP4主要存在于星形胶质细胞，星形胶质细胞对AD脑组织内CAA的形成可能发挥重要作用。因此，星形胶质细胞上的水通道蛋白不仅是转运水分子的通道，其在脑组织内Aβ的清除过程中也发挥重要作用。 星形胶质细胞主要通过足突与神经元和血管联系调节信号转导和营养物质交换。其足突上有许多营养物质转运体如葡萄糖转运蛋白GLUT1、单羧酸转运体（乳酸盐转运体）MCT1及负责信号转导的受体。通过调节能量代谢及氧化应激损伤来参与AD的发病过程。Aβ沉积引起的氧化应激也可导致AD的血脑屏障（BBB）和神经元损伤，星形胶质细胞可能也参与其中。星形胶质细胞上能量转运体表达减少严重影响了脑内正常的代谢活动及能量供应，可能是因为海马比皮层更易受损，这也正是早期AD发生的主要因素。 神经炎症在AD病变过程中可能起着非常重要的作用，激活的星形胶质细胞可释放多种炎症因子来调节AD的病情进展。激活的星形胶质细胞可通过释放炎症因子来增强Aβ的神经毒性。随着AD病情进展，Aβ与星形胶质细胞释放的各种细胞因子相互作用，形成恶性循环，加剧Aβ的神经毒性，抗感染治疗可在一定程度上减少炎症因子的释放，减轻Aβ的神经毒性。 另一方面，星形胶质细胞能分泌多种神经营养因子，支持神经元存活和促进突触起生长，包括胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）能两类。研究发现，在AD典型病理改变出现前即可发现星形胶质细胞对Aβ的反应增强。PCR和ELISA检测发现，Aβ可诱导星形胶质细胞快速产生BDNF，而BDNF可减轻 Aβ所致神经毒性。因此，星形胶质细胞及其产生的特殊神经营养因子可作为治疗AD的一个靶点。 综上可知，星形胶质细胞激活可导致 Aβ产生增多、清除减少、释放炎症因子、神经递质及能量代谢障碍等多种机制影响AD病情进展，在 AD的发生、发展中起着非常重要的作用。保护星形胶质细胞的正常功能可能成为AD治疗的新靶点。 （二）星形胶质细胞与帕金森病 帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种由锥体外系功能障碍引起的、病理特征为脑黑质致密体部位多巴胺能神经元变性和路易小体（Lewy body，LB）形成为特征的慢性神经退行性疾病。纹状体内多巴胺递质含量显著减少，导致黑质纹状体多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对占优势，从而产生运动障碍。 研究发现，星形胶质细胞本身所具有的营养支持特性是DA能神经元存活所必需的，在PD的发病中起到保护作用，如纹状体的星形胶质细胞可显著提高体外培养的中脑DA能神经元的存活，同时减少其凋亡。 DA能神经元附近的星形胶质细胞可能通过清除死亡神经元释放的毒性物质而发挥神经保护作用。如DA自身氧化代谢产生的毒性氧自由基，可对DA能神经元造成严重损伤。星形胶质细胞可通过其表达的单胺氧化酶B（MAO-B）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）对DA的代谢作用而保护仍旧存活的神经元，也可能通过谷胱甘肽过氧化物酶解除DA产生的活性氧毒性。星形胶质细胞上的谷氨酸受体可摄取细胞外的谷氨酸，减轻来自下丘脑对黑质致密区的兴奋性毒性。 星形胶质细胞可通过抗氧化应激作用，减少周围组织的自由基，从而发挥重要的神经保护作用。这种保护作用对于氧化应激的优先选择性靶点——黑质纹状体DA能神经元更加重要。中枢神经系统中星形胶质细胞能释放大量谷胱甘肽，在谷胱甘肽过氧化物酶作用下，能防止过氧化氢转为高毒性的氢自由基，进而减轻神经元的损伤。 星形胶质细胞内活性较高的MAO与DA能神经元变性有关。MAO活性异常是多巴胺能神经元变性的一个危险因子。星形胶质细胞是MPTP的主要代谢场所，MPTP经星形胶质细胞单胺氧化酶B代谢成MPP+，MPP从星形胶质细胞释放后，与黑质致密部DA能神经元结合，它能抑制线粒体复合体1，导致氧化应激、ATP缺失和DA能神经元凋亡。MPP+的毒性作用又可激活星形胶质细胞产生大量的炎症介质（如细胞因子和NO）。同时，AS通过合成及释放NO、TNF-α及神经毒性物质导致DA能神经元损伤。星形胶质细胞能合成谷氨酸，谷氨酸为兴奋性氨基酸，对神经元膜上受体具有激活作用，进而可能产生细胞毒性作用。然而，线粒体损伤、炎症、细胞毒性及NO毒性作用又可引起氧化应激，最终引起黑质DA能神经元的缺失。 星形胶质细胞在脑内各部位的分布并不均一。那些周围星形胶质细胞较少的DA能神经元更易于变性。目前，这种神经保护作用可能与星形胶质细胞能产生多种具有保护DA能神经元作用的神经营养因子有关。AS分泌的BDNF可促进中脑DA能神经元的存活和形态分化，提高对多巴胺吸收的亲和力，被认为是一种潜在的治疗PD药物。星形胶质细胞通过对抗氧自由基而发挥对神经元的保护作用，从而延缓疾病进展。同时有研究发现，新型ATP敏感性钾离子通道开放剂埃他卡林（iptakalim）可以通过抑制星形胶质细胞的激活及其激活后促炎因子的释放，从而保护多巴胺能神经元免受MPP+引起的神经元变性。因此，星形胶质细胞可能成为未来治疗AD的潜在靶点。 三、星形胶质细胞与癫痫 癫痫是短暂的反复发作性中枢神经系统功能障碍，以脑内局部神经元异常兴奋，并出现同步化放电为主要特征。癫痫是神经系统疾病中仅次于脑血管疾病的第二大病种，尽管绝大多数患者可以用抗癫痫药物控制症状，但仍有30%的患者为药物难治性癫痫。癫痫发病认为主要是神经源性疾病，很少关注非神经源性细胞。AS在维持内环境的稳定，血脑屏障形成和神经兴奋传递等方面有重要作用。近年来越来越多的证据表明星形胶质细胞活化及产生的细胞因子与癫痫的发病过程相关。 在几乎所有类型的癫痫发作中，均可发现反应性星形胶质细胞的增生活跃，尤其是CA1部位会发生星形胶质细胞的增殖。除了对癫痫发作引起的神经元变化做出简单的被动反应，最近各种线索表明反应性星形胶质细胞可能在引起癫痫发作的机制中起到功能性作用，特别是在慢性复发模式中。例如，各种抗癫痫治疗药物可阻断星形胶质细胞的钙信号。海马硬化症患者的内侧前额叶的相关神经病理超微结构病理诊断表明，降低星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞血管周足的AQP4和抗肌萎缩蛋白水平，可能导致透过星形胶质细胞的水流混乱。反应性星形胶质细胞可能在创伤、缺血性或感染性脑损伤之后的病灶性脑损伤中起到作用。实验依据和模型模拟表明，在由这种损伤引起的BBB受损过程中，暴露反应性星形胶质细胞于白蛋白和其他血清蛋白将减少对突触反应性星形胶质细胞谷氨酸和K+的清除，继而促成了类似癫痫发作的活动和癫痫的发生。 在所有因癫痫死亡的患者中几乎都会观察到星形胶质细胞的变性、坏死及增生现象。星形胶质细胞的激活是其增生的基础。星形胶质细胞增生可能导致神经细胞外Na+/K+浓度平衡失调，使神经细胞兴奋阈值降低，神经活动过度而发生癫痫。谷氨酸和GABA也参与癫痫的发生。谷氨酸作为脑内主要递质，在癫痫发生、扩散和癫痫活动的保持中起重要作用。在癫痫发作时，星形胶质细胞通过增加谷氨酸的摄取及调节神经元对谷氨酸的摄取，减少细胞外谷氨酸的浓度。用药物选择性阻断星形胶质细胞摄取GABA，但不阻断神经元摄取 GABA，就能防止小鼠因声音所致的癫痫发作；若用其他物质阻断神经元摄取GABA，则不能防止癫痫发生，说明神经细胞内星形胶质细胞摄取GABA的减少与癫痫的发生有关。癫痫发作时，星形胶质细胞合成GABA增加，GABA受体表达增加。星形胶质细胞的这种改变一方面可保护神经元，另一方面也成为加重癫痫或使其复发的病理基础。癫痫发作的病理生理变化复杂，而星形胶质细胞在其中发挥的作用也是多方面的，其确切机制有待进一步研究。 四、星形胶质细胞与多发性硬化 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性神经变性病，其特征性病理改变是CNS多发的脱髓鞘病损，其确切病因以及发病机制尚不清楚。目前普遍认为MS是在易感基因基础上受环境因素触发而导致免疫系统异常进而造成中枢神经系统白质脱髓鞘以及轴索损伤，而胶质细胞间相互作用在上述损伤的激活和发展中起到关键作用。 反应性星形胶质细胞增生不仅是不同类型自身免疫炎症状况中最明显的一个特征，而且是主要致病机制的证据。在最常见的（夏科三联症）多发性硬化中，脱髓鞘斑块被反应性星形胶质细胞穿插和包围，病灶内反应性星形胶质细胞增生的范围很广，遍及整个白质和灰质的相关区域。脱髓鞘病变中的星形胶质细胞可能会显示独特的细胞学特征，尤其是在慢性疾病中，它们可能具有多个不同的核。这些扩大的多核星形胶质细胞往往被称为“克-雅星形胶质细胞”或者“克-雅彼特细胞”。在这些星形胶质细胞内的多个核可能是呈碎片状的，一个特定细胞的这种外观类似于一个非典型的或者“颗粒状的有丝分裂”，这种类型通常会在高级别的胶质瘤中发现。脱髓鞘病变可能会显示出被细胞分裂标记物标记的星形胶质细胞。MS中的星形胶质细胞也会出现“伸入运动”现象，例如，一个星形胶质细胞明显吞噬了一个或者更多其他的细胞，包括少突胶质细胞或淋巴细胞。这个过程在MS发病过程中的作用还有待进一步研究。需要强调的是星形胶质细胞多核化和伸入运动同样发生在其他疾病中，包括特定的肿瘤和海绵状脑病。 星形胶质细胞在多发性硬化和其他自身免疫炎症疾病中可产生广泛的促炎或者抑炎分子，从而发挥相应的作用。在多发性硬化的实验模型中发现，反应性星形胶质细胞形成类似于屏障的瘢痕，围绕着管周的炎症细胞，并且在脑脊髓炎中定向破坏管周星形胶质细胞瘢痕，加重炎症的传播、增加轴突变性等临床症状。然而，实验证据表明反应性星形胶质细胞在脑脊髓炎和其他疾病中发挥相应作用，反应性星形胶质细胞参与吸引炎症细胞到特定的位置，并且通过限制炎症细胞迁移到邻近健康的CNS软组织从而达到抑制炎症反应的作用。这些发现进一步表明，反应性星形胶质细胞功能异常会促进多发性硬化和其他自身免疫炎症疾病的发生发展。 五、细胞凋亡的意义 细胞凋亡现象普遍存在于人类和多种动植物种，是多细胞生物体个体生长发育、维持成体组织结构不可缺少的部分，贯穿于生物全部的生命活动中。不仅只在一些人类重要的疾病，如癌症、后天免疫缺乏综合征和神经退化性疾病等扮演重要角色，也在正常生物体之发育及细胞状态的稳定举足轻重的角色。 （一）细胞凋亡的生理学意义 细胞凋亡在生物的生长发育过程中具有重要的意义。我们每个人都是由受精卵发育而成的。受精卵分裂逐步形成大量的功能不同的细胞，发育成大脑、躯干、四肢等。在发育过程中，细胞不但要恰当地诞生，而且也要恰当地死亡。 1.细胞凋亡有利于清除有害细胞 在研究自身免疫性疾病、病毒感染和肿瘤的机制中发现自身反应性 T、B淋巴细胞，某些病毒感染细胞和一些肿瘤细胞可以通过细胞凋亡方式被清除，机体也可能通过细胞凋亡方式保护自身。 2.细胞凋亡有利于清除多余细胞 在胚胎发育至某个阶段时，特定区域的细胞（群）就发生自然凋亡，通过清除这些“多余”细胞可有利于器官的形态发生。人胚第4周，鳃弓发生时共有6对弓动脉，至第 6～9周，弓动脉的演变使其中第 1、2、5对编程死亡，其他也部分凋亡以改建成动脉干等结构。脊髓背根运动神经元开始时数目很多，当所支配的肌肉发育相对恒定后，约一半运动神经元相继凋亡，清除多余神经元以利于神经肌肉间匹配。如在肢体发生中，早期的手和足形似桨板，只有某些多余细胞凋亡后，才能形成正常的指和趾。 3.细胞凋亡有利于清除完成正常使命的衰老细胞 人体红细胞分化成熟后是无核有功能的细胞，可成活约120天，然后自然死亡；动物表皮不断角化脱落，是细胞从有生命向无生命转化的过程；胃肠道上皮一边脱落死亡，一边再生补充，相互交替。这些有序的细胞编程性死亡现象是维持个体正常生理活动及功能表达所必需的。 4.细胞凋亡有利于清除无用细胞 在形态发生过程中，一些遗迹随发育而凋亡，最终萎缩或消失。如人胚的尾芽和鳃的定期消亡；蝌蚪变成青蛙时尾巴受甲状腺素控制而退化；人的生殖腺早期并无性别差异，其性别分化决定于生殖腺细胞膜上有无H-Y抗原：如有，则生殖腺分化为睾丸，同时发育成女性生殖管道的中肾旁管（Müller管）在雄性激素作用下有序凋亡；如无，则生殖腺分化为卵巢，同时发育成男性排精管道的中肾管退化。 5.细胞凋亡有利于维持器官、组织、细胞数目相对平衡 细胞凋亡是同细胞增殖相反的过程，两者既对立又统一，相互协调，有条不紊。细胞生殖低下和凋亡过盛，引起器官萎缩。肿瘤的发生既与细胞增殖过度有关，又与细胞凋亡不足有关。 6.细胞凋亡有利于清除发育不正常的细胞 大鼠视丘突起有精密的空间结构与视神经轴突相连系，在其视觉系统发育中没有形成正确神经元连接的细胞，被认为是通过有效识别后启动细胞凋亡机制而清除的，这就保证了发育的正常性。 （二）细胞凋亡与疾病 病原体侵染后，由于诱导凋亡可引起 HIV，而抑制凋亡可导致poxvirus；细胞凋亡不足可引起肿瘤以及自身免疫疾病；细胞凋亡过度可引起神经退行性疾病（AD，帕金森病）、心肌梗死、再生障碍性贫血、骨组织坏死等疾病。 1.细胞凋亡与肿瘤 肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常性疾病，同时也是凋亡异常性疾病。随着科学的发展与技术的进步，肿瘤中的细胞凋亡越来越受到人们的普遍关注和重视。 （1）细胞凋亡与肿瘤发生： 一般认为恶性转化的肿瘤细胞是因为失控生长，过度增殖，从细胞凋亡的角度看则认为是肿瘤的凋亡机制受到抑制不能正常进行细胞死亡清除的结果。肿瘤细胞中有一系列的原癌基因被激活，并呈过表达状态。这些基因的激活和肿瘤的发生发展之间有着极为密切的关系。癌基因中一大类属于生长因子家族，也有一大类属于生长因子受体家族，这些基因的激活与表达，直接刺激了肿瘤细胞的生长，这些癌基因及其表达产物也是细胞凋亡的重要调节因子。许多种类的癌基因表达以后，即阻断了肿瘤细胞的凋亡过程，使肿瘤细胞数目增加，因此，从细胞凋亡角度来理解肿瘤的发生机制，是由于肿瘤细胞的凋亡机制，肿瘤细胞减少受阻所致。因此，通过细胞凋亡角度和机制来设计对肿瘤的治疗方法就是重建肿瘤细胞的凋亡信号传递系统，即抑制肿瘤细胞的生存基因的表达，激活死亡基因的表达。 （2）细胞凋亡与肿瘤发展： 按癌细胞增殖速度预测肿瘤的发生，那么会发现实测值低于预测值，这是因为肿瘤组织除了增殖特性外也有一定程度的凋亡特性。在癌前病变和肿瘤的细胞，增殖与凋亡关系失调，包括：细胞增殖增强而凋亡减弱；细胞增殖并不增强但凋亡显著减弱；细胞增殖和凋亡都增强，但前者明显超过后者。无论这三种情况哪一种发生都会导致肿瘤细胞处于生长优势，死亡率下降，细胞数目增加。 （3）细胞凋亡与肿瘤转移： 正常细胞的存活需要特定的环境因素（如特异性细胞因子）存在。这种依赖特性可以防止细胞在非生理环境继续存活，当环境变得不适宜时，细胞就应凋亡，肿瘤细胞尤其是转移性肿瘤细胞失去上述特性，其对生理性刺激诱导的凋亡反应降低，可移行到远离起源组织的地方，并在那里定居存活。目前对这方面的工作报道还不多。 （4）细胞凋亡与肿瘤治疗： 目前恶性肿瘤的治疗手段主要以手术、放疗、化疗、免疫及中西医结合治疗为主，但目前许多药物疗效不满意，还有严重的副作用。近年国内外学者越来越关注细胞凋亡与肿瘤治疗的关系，并取得可喜的成果。 细胞凋亡是正常胚胎发生过程和成人发育中细胞清除的正常途径，此过程的紊乱将导致发育异常和加快肿瘤的发生。国外学者认为，许多抗癌因子导致肿瘤细胞凋亡，并认为调节细胞凋亡的基因就是癌基因和抑癌基因，故认为肿瘤化疗的新目标是诱导细胞凋亡。 经证实，辐射是通过触发肿瘤细胞凋亡达到杀死癌细胞目的的，常用化疗药顺铂也可导致肿瘤细胞凋亡，雄激素间断治疗也能诱导前列腺癌的凋亡。最近一种德国开发，在国内临床应用已两年余，并显示出良好疗效的新的肿瘤治疗药保尔佳，经证实也可导致癌细胞凋亡。保尔佳为一种活性肽类，它具有控制肿瘤细胞和激活机体免疫的双重作用，其作用机制为抑制肿瘤细胞糖酵解，从而达到抑制肿瘤生长，其引起肿瘤细胞凋亡的机制尚有待进一步了解。 肿瘤的发生与细胞凋亡的调节紊乱有密切关系，而通过诱导细胞凋亡又可达到治疗肿瘤的目的，这正是肿瘤治疗研究的新课题，与此相关的生物活性技术方法（肿瘤的第四种疗法）也愈来愈受国内外学者的关注，目前，已证实许多疗效确切的化疗药均可导致癌细胞凋亡。相信，随着人们对细胞凋亡的研究深入，将开发出更多更好的抗癌药来为患者服务。 2.细胞凋亡与心血管疾病 近年来的研究发现，越来越多的心血管疾病的发生发展与细胞凋亡有关。已经证实出现细胞凋亡异常的心血管疾病有：扩张型心肌病、缺血性心肌病、致心律失常的右室发育不全、急性心肌梗死、动脉粥样硬化、心肌炎、心脏移植排斥、预激综合征、先天性房室阻滞。 （1）心脏发育中的细胞凋亡： 研究提示，凋亡在心脏发育过程中，在间隔、瓣膜、血管结构的形成中可能起重要作用。对大鼠胚胎及新生鼠心肌细胞凋亡的检测实验有力地说明心肌细胞的凋亡参与心肌发育过程中左右心室分化的调节，并可能是出生后左右心室发育过程中心肌数量调节的决定性因素。另外，心脏横纹肌瘤的形成亦与心肌细胞的凋亡有关，它是原始心肌细胞在发育过程中遗留下来的，从未成熟心肌细胞经细胞凋亡分化成为成熟心肌细胞过程中的遗留产物。 （2）心衰时的细胞凋亡： 心肌细胞在衰老时数量减少，可导致心力衰竭，而其衰老过程与细胞凋亡密切相关。Kate通过实验提出慢性心肌肥大的有害反应包括心肌细胞对生长因子反应失调，即对衰老或持续负荷过重的心肌细胞，原可介导细胞肥大反应的某些生长因子可促进细胞凋亡；而具有生长抑制和扩血管作用的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和硝酸盐类药物，可通过抑制生长因子的产生而改善心衰的预后。此外，在持续超负荷的心脏中，生理状态下抑制细胞凋亡的营养因子数量减少，也可诱发心肌细胞的凋亡。 （3）动脉粥样硬化与细胞凋亡： 凋亡可能在血管壁的动脉粥样硬化性改变中起必不可少的作用。在人的冠状动脉粥样硬化病变和搭桥移植后大隐静脉的动脉粥样硬化病变，TUNEL染色查出广泛的凋亡现象（富含脂质的斑块中心，凋亡见于43%的细胞）。凋亡细胞常排列成细胞丛，主要为巨噬细胞及平滑肌细胞。 对人的粥样硬化的冠状动脉及正常冠状动脉的进一步研究发现，粥样硬化的和正常的冠状动脉平滑肌细胞均存在凋亡。但正常动脉的平滑肌细胞只是在去除血清中生长因子后才发生凋亡，而粥样斑块中的平滑肌细胞在有血清的情况下即可发生凋亡，去血清后凋亡率则明显增加。平滑肌细胞凋亡的可能机制是：血管平滑肌细胞在过度表达正性细胞周期调节剂c-myc或EIA之后，进行p53-依赖性凋亡，与正常血管的SMC比较，离体的人动脉粥样斑块的平滑肌对自发的凋亡和p53引致的凋亡都有较高的倾向性。另外的一个机制是死亡受体依赖机制。Fas广泛表达于人的动脉粥样硬化病变，包括相当一部分的SMC，Fas阳性的细胞20%有核小体之间DNA破碎，表现出凋亡的形态学特点。最近，Nishio等又在实验中证实一氧化氮能以浓度、时间依赖的方式诱导SMC的凋亡，从而影响平滑肌细胞的数量，参与动脉粥样硬化的发生。氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）亦以浓度依赖方式诱导血管平滑肌细胞凋亡，血管平滑肌细胞的凋亡又可引起脂质过氧化，这一机制可能在动脉粥样硬化的发展过程中起重要作用。动脉粥样硬化病变中的细胞凋亡性死亡的重要临床意义可能是降低了斑块的稳定性。除蛋白水解外，已知病变的纤维帽中SMC丢失，使斑块倾向于不稳定，可能增加不稳定心绞痛和AMI的危险。 （4）心律失常与细胞凋亡： 在正常的窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维的胚胎发育及出生后数月内的发育过程中均存在细胞凋亡，而此时的细胞凋亡无论是过度、不足或是延迟均可导致心律失常的发生。James从形态学上总结了自己近 30年来对心脏传导系统紊乱研究的病例，认为心肌电活动的紊乱有许多源于先天，并指出，阵发性心律失常、传导系统紊乱及心律失常源性右心室发育不良与细胞凋亡有关。 （5）心肌病和心肌炎与细胞凋亡： 心肌病的病理学特点是广泛的心肌细胞肥大和间质纤维化，许多心肌病患者的病理检查都发现多发性小灶性心肌细胞的非炎症性退化。James认为心肌细胞的这些非炎症性退化和间质的纤维化很可能是由于细胞凋亡引起的。在扩张型心肌病的实验犬模型中，不但存在细胞增殖，也有明显的心肌细胞凋亡。在一例慢性心肌炎患者中也发现了明显的心肌细胞凋亡，推测细胞凋亡很可能是心肌炎对细胞损伤的一个途径。 总之，细胞凋亡对心血管系统中的许多疾病具有重要意义，甚至在某些疾患中起决定性作用，随着细胞凋亡研究的深入，会使人们从一个全新的角度认识心血管系统疾病的发病机制，并可提供一种新型的诊断和治疗途径。 3.细胞凋亡与造血衰竭性疾病 成熟的血细胞都有一定的寿命，需要骨髓造血干细胞源源不断生成、补充。造血干细胞具有高度的自我更新能力和进一步分化为各系祖细胞的特点。造血细胞的产生过程受精密调节。造血调控因子很多，如 SCF、EPO、CSF等，除刺激造血祖细胞的增殖外，也支持造血细胞的存活。如果从体外培养体系中去除这些细胞因子，造血干/祖细胞会迅速发生凋亡。 已发现部分造血衰竭性疾病如再生障碍性贫血患者骨髓中造血细胞凋亡增多。这类疾病可能由于骨髓基质细胞缺陷，分泌的造血存活因子减少，加之毒物的损害、免疫介质的攻击等，可能激活凋亡相关基因并最终启动造血细胞凋亡。 骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一类起源于髓系定向干细胞或多功能造血干细胞的异质性克隆性疾病，主要特征是无效造血和高危演化为急性髓细胞性白血病。MDS骨髓的原发性损伤可能是为代偿细胞死亡加速的一种继发现象，从而产生无效造血。凋亡的增加与MDS病程演化和转化为白血病有关。 4.细胞凋亡与神经元退行性疾病 中枢神经系统（CNS）不同部位特殊类型神经元的逐渐丧失是各种神经退变性疾病的病理特点。在发育期间CNS是一个强烈的凋亡部位（估计 50%～80%的CNS神经元在发育期间死亡）。在成年时其存活似乎有赖于Bcl-xL这样的促生存基因的表达。CNS可能特别容易受凋亡途径紊乱的损害，特别是涉及钙和自由基生成的途径。凋亡细胞的死亡及其辅助分子介质可能在许多神经退变性疾病均有作用，例如早老性痴呆、帕金森病、脊柱肌肉萎缩和肌萎缩性侧索硬化。 近年发现早老素 2（presenilin 2）基因的突变与家族性早老性痴呆有关。推测早老素2在凋亡途径中起Fas下游的作用。早老素2的鼠同系物可防止T淋巴细胞上的FasL上调，正常情况下此现象发生于T细胞与家族性异体肽结合被激活时。在PCI2神经元细胞系中，早老素2的过度表达可导致凋亡；家族性早老性痴呆的主要特征之一是在脑中形成淀粉样蛋白β斑，此外，神经元凋亡的阈值亦发生改变。在原代培养的人类神经元，β-淀粉样蛋白的肽碎片能下调抗凋亡的Bcl-2的表达，并上调凋亡的Bax的表达，从而使神经元更易死亡，尤其是在氧化应激反应时。 帕金森病以纹状体多巴胺能的神经元变性为特点，可能与在对氧化损伤的反应中，通过凋亡和坏死死亡。虽然造成帕金森病的基因较造成早老性痴呆的基因更难捉摸，但帕金森病的治疗证明其发生与抑制凋亡密切相关。在历史上，盐酸司来吉兰（selegiline）曾用于治疗帕金森病，因其能不可逆转地抑制单胺氧化酶B，因此可增强多巴胺的信号。近年发现，司来吉兰能特异地改变细胞死亡和生存基因的转录，包括过氧化物歧化酶、Bcl-2和Bcl-xL、一氧化氮合酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶。与此相反，司来吉兰对单胺氧化酶B的作用可能是次要的。司来吉兰可防止线粒体膜电位的进行性还原，因而可抑制线粒体释放促凋亡物质。 阿尔茨海默病（AD）是一种不可逆的退行性神经疾病，淀粉样前体蛋白（APP）、早老蛋白-1（PS1）、早老蛋白-2（PS2）的突变导致家族性阿尔茨海默病（FAD）。研究证明 PS参与了神经细胞凋亡的调控，PS1、PS2的过表达能增强细胞对凋亡信号的敏感性。Bcl-2基因家族两个成员Bcl-xL和Bcl-2参与对细胞凋亡的调节。 5.细胞凋亡与肝脏疾病 （1）病毒性肝炎： 在病毒性肝炎患者的肝切片上常见到凋亡小体，死亡的细胞呈个体化，没有邻近的炎症反应，提示肝细胞凋亡的存在。用乙型肝炎病毒表面抗原（HBVsAg）特异性CTL注射HBV转基因小鼠，发现CTL直接触发 HBVsAg阳性肝细胞发生凋亡，凋亡的肝细胞仅限于少数，一般远离局灶炎症反应区，或在局灶性炎症反应出现之前。随后吸引抗原非特异性炎症细胞至凋亡的肝细胞周围。肝细胞周围坏死数超过凋亡细胞数，表明大多数死亡的肝细胞属于坏死。CTL诱导肝细胞凋亡的机制中，Fas-FasL途径占重要位置。如何阻断该途径成为治疗肝炎药物设计的有效靶点。 （2）酒精中毒性肝炎： 乙醇受乙醇脱氢酶作用而氧化成为活性的乙醛，已知乙醛可延缓细胞周期的进行并诱导细胞发生凋亡。乙醛的氧化还可导致NAD+减少，从而使NADH/NAD+比例增加，这有利于自由基的形成而损伤细胞。此外，在慢性乙醇中毒患者，可激发肝细胞的高代谢状态，使中心小叶区的氧需求相对增加，这种缺氧状态可以解释中心小叶区常常损伤较重。用乙醛喂养的大鼠和小鼠，肝切片有许多凋亡小体，且在远离终末静脉的区域更多。 （3）胆盐肝毒性： 在胆汁淤积症患者的肝切片中常见到典型的凋亡细胞，体外实验证实，糖基脱氧胆酸或糖基鹅胆酸，在很低剂量时就可诱导肝细胞发生凋亡，且呈剂量和时间依赖性。该凋亡过程不需要生物大分子的合成，不伴有胞质游离钙离子的升高，但胞质游离镁离子浓度升高。在原发性胆管硬化症和原发性硬化性胆管炎的小胆管切片中也可以见到大量凋亡小体。 6.细胞凋亡与自身免疫性疾病 免疫系统的主要功能是对异种抗原的识别并产生免疫应答，以消除入侵的有害微生物、衰老或畸变的细胞，发挥免疫防御、免疫监视和自身稳定的生理功能。正常情况下，免疫系统对自身成分不产生免疫应答，或只产生微弱的免疫应答。但当自身耐受性因为某种原因而遭受破坏或丧失时，免疫系统就会对自身成分产生免疫应答，成为自身免疫性疾病。在生理条件下，细胞凋亡参与免疫细胞的发育，通过细胞凋亡过程可清除受病毒感染的或衰老的细胞，参与淋巴细胞的选择和免疫监控，因而在自身免疫中发挥重要作用。1994年Mountz提出自身免疫疾病的发病可能与针对自身成分产生免疫应答的细胞凋亡紊乱有关，为自身免疫疾病的研究提供了新的方向。 （1）类风湿关节炎与细胞凋亡： 类风湿关节炎是机体对自身滑膜组织发生免疫反应的疾病，观察类风湿关节炎患者的滑膜细胞，发现患者滑膜细胞DNA发生片段化，电泳显示明显的梯形条带，用抗Fas抗体进行流式细胞仪检查，确认滑膜细胞有Fas抗原表达，提示滑膜细胞表达Fas抗原受到细胞毒T细胞等Fas配体的作用而凋亡。 （2）多发性硬化： 多发性硬化是神经系统自身免疫性疾病，由于存在攻击髓鞘磷脂的自身免疫性T细胞所致。在个体发生阶段，自身反应性T细胞在胸腺凋亡，未凋亡者在末梢循环中以非活性形式存在。脑等特定脏器内存在着自身抗原，但与胸腺淋巴系统相隔离，因此机体很难激活攻击髓鞘磷脂的自身反应性T细胞。有时细菌有与隔离的自身抗原起交叉反应的抗原，当这些细菌感染时，易诱发自身免疫反应。 （3）系统性红斑狼疮： 系统性红斑狼疮（SLE）是典型的自身免疫病，其病因至今不清，一般认为是多因素相互作用的结果导致B细胞功能亢进，并被多克隆激活，产生大量自身抗体，细胞因子失调。最近越来越多的研究表明，SLE患者及小鼠体内细胞凋亡紊乱，提示细胞凋亡过程参与 SLE的发病。当SLE患者吞噬细胞功能降低，吞噬细胞不能迅速吞噬患者体内凋亡的淋巴细胞产生的大量凋亡小体时，凋亡小体膜破裂，核小体释放入血，刺激机体产生诸如抗DNA抗体、抗组蛋白抗体等众多的自身抗体，这些抗体引起 SLE的发生或加重疾病的发展。 7.细胞凋亡与眼科疾病 正常角膜的上皮细胞、基质细胞和内皮细胞中存在凋亡抑制基因Bcl-2、Bcl-xL和凋亡促进基因 Bax等，同时存在 Fas（CD95受体，是肿瘤坏死因子受体家族成员之一）和Fas配体的表达。在角膜上皮损伤之中，Glaso等证实了角膜上皮擦伤引起的凋亡。Wilson等亦证实角膜上皮擦伤之后，基质细胞的死亡主要是通过凋亡发生的。同时他也证实在单纯疱疹病毒性角膜上皮炎引起的角膜基质细胞的死亡，也是通过凋亡引起的。角膜基质细胞凋亡的发生多与角膜上皮损伤有关，其凋亡的发生主要是在IL-1α和IL-1β的诱导下，通过Fas和Fas配体途径而引起的。 期待点评《疾病机制》 主编：王建枝 吴立玲 陈琪 人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司 出版：2018 ISBN：9787117272834 版本号：V1.0制作时间：2019年4月 398.00

疾病机制这本书写的非常大气全面，我只看了肿瘤的两章，他讲的东西基本上把肿瘤的方方面面都讲到了，并且内容非常新，不是那种淘汰的知识，我觉得完全可以直接拿来当作医学专业的一门必修课程。

历时三个月，终于把整本书看完了，专业水平很高，不是医学专业的真是看不懂啊，医学百科全书，应该取名叫《疾病大全》。

2019年的书，知识密度很高，专业知识很新很全，医学是个不断更新、认识和手段不断升级的领域，希望能更新再版。