临床个体化用药

临床用药个体差异】 丙戊酸钠在体内吸收较好，一般空腹服药经0.5～2h达到最高血药浓度，饭后服药可延迟至2～4h。一般认为有效血药浓度为50～100pg/ml，超过100pg/ml时易产生毒性反应。丙戊酸钠作为一种广谱抗癫痫药，它的血药浓度与剂量有较高的相关性，但不稳定，存在很大的个体差异，故临床常需进行血药浓度监测。 体外试验显示不同个体间丙戊酸钠的药动学有显著的不同，其在一定程度上归因于细胞色素P450（CYP）2C9、CYP2A6和CYP2B6等基因多态性的影响。 1.CYP2A6基因对丙戊酸钠代谢的影响是通过基因表达的产物CYP2A6酶的活性来调节的。CYP2A6*4/*4的纯合子患者由于CYP2A6基因的完全缺失导致酶活性的丧失，而CYP2A6*1/*4可能是因为只有一条有效的CYP2A6等位基因而使得CYP2A6酶活性降低。 2.多药耐药基因（MDR1）在人脑内以P-糖蛋白（P-gp）的形式表达出来，是具有ATP依赖性的药物外排泵功能的转运体，是丙戊酸钠等抗癫痫药物的输出泵，它们通过利用分解ATP所释放的能量，以主动转运的方式将大量抗癫痫药物转运到大脑毛细血管内皮细胞之外，降低治疗药物在细胞内的水平，从而产生耐药，MDR1基因多态性与癫痫耐药性或难治性的相关性研究已有多个人群的多个临床用药报道。 【个体化用药相关研究】 1.CYP2A6酶主要由肝脏表达，CYP2A6酶对很多药物（如丙戊酸钠、氟烷、甲氧氟烷、血小板活化因子受体拮抗剂SM-12502等）清除起重要作用。CYP2A6酶还可激活许多结构上非相关的前致癌物（黄曲霉素B1、亚硝胺盐等）。CYP2A6基因全长近6kb，包括9个外显子，位于19q12～19q13.2，它和CYP2A7、CYP2A13和两个CYP2A7假基因共同位于1个350kb的基因簇内。迄今为止已经发现30余种CYP2A6等位基因。其中CYP2A6*1是其野生型，CYP2A6*4等位基因（曾被称为CYP2A6del，包括CYP2A6*4A、CYP2A6*4B、CYP2A6*4C和CYP2A6*4D）由于CYP2A6基因的整体缺失，该缺失位点源于高度相似的CYP2A6和CYP2A7基因从内含子8到3′端非编码区域的不等交换，造成一条CYP2A6基因的缺失，导致编码的CYP2A6酶活性的丧失。其中CYP2A6*4A的交换区域位于3′端即外显子9下游大约120～200bp的位置，CYP2A6*4C是Nynoya等发现的，后被证实与CYP2A6*4A相同，Osearson等在一个西班牙人发现CYP2A6缺失的等位基因的一个微小区别的种类CYP2A6*4D，其交换区域位于第8内含子或第9外显子上。在本实验中，因为CYP2A6*4等位基因与CYP2A7交换的位置是CYP2A6在内含子8到外显子9下游约120～200bp的位置。 CYP2A6基因编码具有酶活性的功能蛋白，CYP2A7表达的酶蛋白因不能掺合血红素，从而不具有酶的催化活性。CYP2A6*4等位基因频率在中国人的频率为15.1%，远高于西班牙人（0.5%）和芬兰人（1.0%）。CYP2A6*4等位基因被认为是促成亚洲人群慢代谢表型的主要缺乏的等位基因。许多文献指出，CYP2A6基因变异是决定CYP2A6酶活性的首要因素。 丙戊酸钠的代谢是受CYP2A6基因调控，CYP2A6酶是丙戊酸钠的代谢酶。这与国外学者在体外研究的CYP2A6是丙戊酸的代谢酶相一致。临床上因为丙戊酸钠的有效血药浓度范围（50～100pg/ml）较大，常开始给予常规剂量，含有CYP2A6*4等位基因的患者按照常规量给药，则其血药浓度较CYP2A6野生型的患者的血药浓度高。因此对含CYP2A6等位基因的患者在应用丙戊酸钠时应该较常规减少用药剂量并注意副作用的发生。 2.多药耐药基因及其编码产物糖蛋白，以及基因及其编码产物多药耐药相关蛋白，均有可能引起癫痫的耐药。人