趋化因子与神经精神疾患

神经病理性疼痛是慢性疼痛的一种，也是困扰人类健康的严重问题之一。临床上常见的炎症、外伤、手术、癌症、代谢性疾病、免疫性疾病等都可以引起神经病理性疼痛，表现为自发痛、触诱发痛和痛觉过敏。神经病理性疼痛的特点是疼痛剧烈，持续时间长，经常在原发病治愈后，疼痛依然存在数月、数年乃至终生。目前，我国至少有1 600万神经病理性疼痛患者。虽然临床治疗药物和手段众多，但只有50%的人可达到30%的缓解程度。 神经病理性疼痛通常是一种神经元可塑性的表现，包括外周敏化和中枢敏化，外周敏化指周围神经系统中初级感觉神经元的敏感性和兴奋性增加，中枢敏化指中枢神经系统中伤害性感受神经元的活性和兴奋性增加，两者均促进神经病理性疼痛的发展和维持。神经损伤后，损伤部位、背根神经节、脊髓的非神经元细胞释放多种炎症介质参与调节伤害性信息的传递。在受损神经中，会出现免疫细胞浸润并对神经病理性疼痛的早期启动发挥重要作用。脊髓、星形胶质细胞和小胶质细胞，不但发生形态上的改变，还出现胞内信号激酶的激活、膜受体和通道蛋白表达增加以及炎症介质的表达和释放增多。这些炎症介质包括促炎因子、趋化因子等作用于神经元或胶质细胞，从而增强神经元的兴奋性或进一步放大胶质细胞介导的炎症反应。 趋化因子及其受体所介导的信号转导通路是疼痛传导和治疗的重要分子机制。趋化因子可以通过激活伤害性神经元及其他损伤细胞的趋化因子受体来介导炎症反应，进而引起巨噬细胞和小胶质的活化，促进其迁移，并进一步活化。更重要的是，趋化因子还可以直接作用于伤害性感觉神经元从而产生兴奋和疼痛，如RANTES、SDF-1α、MCP-1和fractalkine等。此外，特定的趋化因子或趋化因子受体可以使周围神经损伤的感应超敏化，最终导致慢性疼痛状态。目前，趋化因子及其受体和相关的信号转导通路已被证实是潜在的镇痛的重要机制和靶点，抑制趋化因子受体及功能的药物将成为治疗神经性疼痛新的研究方向。 神经病理性疼痛中趋化因子及其受体的表达、分布和功能已经在不同的疼痛动物模型上进行了研究。CCL2/CCR2、CXCL1/CXCR2、CX3CL1/CX3CR1、CCL21、CCL3、CXCL12/CXCR4、CCL5和CCL7等已被证明与神经病理性疼痛的发生发展具有密切的关系。如趋化因子MCP-1参与了炎症反应的同时，也通过激活背根神经节的CCR2直接诱导了疼痛。因此，抑制趋化因子及其受体具有两方面的作用，即减少炎症反应的同时发挥镇痛作用，这就为其在神经病理性疼痛中的应用奠定了基础。 神经元可塑性在神经病理性疼痛的发展和维持中发挥重要作用。因此，神经病理性疼痛治疗的发展一直以神经元作为靶点，尤其是阻断神经传递。虽然某些药物，如NMDA受体拮抗剂、选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片类镇痛药、钠通道阻滞剂和三环类抗抑郁药等，它们在一些患者中起到镇痛的作用，但往往只能短暂减轻疼痛。此外，这些药物存在严重的副作用，如恶心、镇静、嗜睡、眩晕以及镇痛耐受性等，这些副作用极大地限制了它们的临床应用。因此，开发新的治疗药物尤为迫切。目前的研究证明靶向趋化因子或趋化因子受体的药物，包括单克隆抗体、趋化因子突变体和小分子拮抗剂显示出了良好的镇痛作用。近年来，制药公司一直致力于针对不同的趋化因子受体非肽类小分子拮抗剂的研究，开发了多种趋化因子受体拮抗剂如CCR1～5、CCR8、CCR9、CXCR1～4。但在临床试验中，并没有取得积极的疗效。其可能原因在于种属差异，药代动力学性质和药物组织分布的差异。 神经病理性疼痛的治疗是临床面临的挑战。越来越多的证据表明，趋化因子调节神经元与胶质细胞的相互作用，这种作用在神经病理性疼痛的产生和维持中十分重要。因此，靶向趋化因子及其信号通路将可能成为治疗神经病理性疼痛的新方法。由于趋化因子系统的复杂性以及中枢神经系统内趋化因子的