药品GMP教程

转书友 GMP的范畴实在太大了，无论是生产管理，质量管理，公用系统等拉出来都是厚厚的一本书。本书在2020版GMP的基础上加了部分的应用理解，整体上内容中规中矩，在公用系统部门介绍得相对比较完整，但在后续的生产管理，质量管理，注册，风险评估等方面更多的是引用法规，比较少的讲解与结合实际。 PS: 已经出了2020版GMP之后才回过头来看本书，有许多条例已经不适用了

比较基础，很多地方讲的不细，不过还不错。

值得反复学习研究，并应用到实际中。本人从事食品行业，以药品标准做食品可以做到降维打击，未来大健康产业是一个不可逆转的趋势

本书怎么说呢，感觉不适合当作一本教程，只像是GMP的细则或补编。 一般是打给书的编委而非GMP本身。不得不说GMP也算得上博大精深了

2010版GMP标准的解读，中规中矩，不过现在需要了解2017版了。

好的药品质量一定是生产出来了的，而不是检验出来的！

《药品GMP教程》 ◆ 前言 >> 一是硬件，即药品生产的根本条件，如厂房设施、设备、检测仪器仪表及布局等；二是软件，即各种处方工艺规程、管理规程和质量控制系统等，一般为管理标准规程（SMP）、技术标准规程（STP）、操作标准规程（SOP）和记录等；三是湿件，即人员，各级管理人员和操作人员，包括人员素质、培训及企业向心力和凝聚力等。这也是与GMP息息相关的三个方面 ◆ 第一章 绪论 >> 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 >> GMP是Good Manufacture Practice of Drugs的缩写，直译为良好的药品生产规范，即药品生产质量管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。 >> GMP的灵魂是“防止混药，防止交叉污染”。其中心指导思想是：药品质量是在生产过程中形成的，而不是检验出来的。 >> 世界上现行GMP的类型有三种，大体可分为国际组织、地区的GMP，国家政府颁布的GMP和制药行业或企业自身制定的GMP。 >> 英国的GMP >> “第十章无菌药品的生产和管理”，率先列出了基本环境标准及洁净级别要求，还提出了环氧乙烷灭菌和射线灭菌方法。对于出口到英国的药品，需要由进口当局审定合格的人员负责鉴定批量小的药品，并且鉴定批量要做到符合英国的GMP要求。 >> ，日本GMP和WHO的GMP版本被认为是等效的。 >> GMP总体内容包括机构与人员、厂房和设施、设备、卫生管理、文件管理、物料控制、生产控制、质量控制、发运和召回管理等方面内容 >> GMP可分为质量控制系统和质量保证系统两大方面 >> 一方面是对原材料、中间品、产品的系统质量控制，称为质量控制系统；另一方面是对影响药品质量的、生产过程中容易产生人为差错和污染等问题进行系统的严格管理，以保证药品质量，称为质量保证系统。 >> 无菌药品的灭菌处理必须达到“无菌”，也就是药品的染菌率不得高于10-6。但是，达到“无菌”的处理方式有很多，如干热灭菌、湿热灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌等，企业可以根据自身产品和产品工艺要求进行选择，只要能满足GMP要求，就是适宜的方法。 >> 硬件设施、软件系统、高素质人员被称为GMP的三要素 >> 2.具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证 >> 因为GMP的实践是一个动态过程，与之相对应的软件也需要不断地补充、修订、完善。 ◆ 第二章 厂房设施、设备 >> GMP的核心就是防治药品生产中的混批、混杂、污染和交叉污染。 >> （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。 >> 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。 >> 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。 >> “三废”处理，锅炉房等有严重污染的区域应置于厂的最大频率下风侧。 >> ，厕所和浴室不得设置在洁净区内 ◆ 第五章 物料与产品 >> 物料管理指药品生产所需物料的购入、贮存、发放和使用过程中的管理，所涉及的物料是指原料（包括原料药）、辅料、中间产品、待包装产品、成品（包括生物制品）、包装材料。 >> 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。 >> 对于仓库员工，培训的内容应包括HR培训、HSE培训、GMP培训、仓库相关SOP的培训以及各类技能的培训， >> 采用物料标识的目的在于防止混淆和差错，并为文件的可追溯性奠定基础。名称、代码及批号是物料标识的三个必要组成部分。 >> 企业注册的商品名称可与通俗名称同时在标签、说明书上使用。如果企业有必要使用外文名称时，应尽可能使用中国药典收载的拉丁文或英文名称。 >> 同代码一样，对每一次接收的原料、辅料、包装材料和拟生产的每一批产品都必须编制具有唯一性的批号。 >> 取样使用于化学和药物生产的所有区域，包括：原料（辅料、活性成分、包装材料）、中间体、中间过程控制的取样、成品。 >> 一、一般贮存条件1.物料贮存 >> 物料仓库分为以下几类。①原料、辅料库：主要存放生产所需各类原料、辅料。②包材库：主要存放生产所需各类包装材料。③成品库：主要存放车间产出的成品。④特殊药品库：包材不合格品库，存放不合格的包材。⑤成品不合格品库：存放不合格的成品。⑥原料、辅料不合格品库：存放不合格的原料、辅料。⑦成品退货品库。 >> （四）有效期或复验期。 ◆ 第六章 质量管理 >> 质量控制（Quality Control，QC）是质量管理的一部分，强调的是质量要求。 >> 质量管理体系在药品生产企业的有效建立和实施一般是采用过程方法（Process　Approach）来实现的。即确定药品生产企业质量管理体系的相关质量活动；制订相应的管理程序和标准，使众多的相互关联的质量活动得到有效管理、处于受控状态；最终使生产出来的产品质量达到预定的标准。 >> ：人员培训、设施设备、物料管理、工艺方法、环境控制、质量控制和产品放行，以及确认和验证等。 ◆ 第八章 确认和验证 >> 确认包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。 ◆ 第九章 文件管理 >> 企业要根据自己质量管理系统的范围而定，下表中列出了质量管理系统中应至少包括的GMP文件。 >> 一些与GMP不直接相关的领域，如临床研究、开发、IT领域、市场和销售，与质量相关的活动也必须有相应的文件和记录。 >> 质量标准需根据药典、国家标准或注册文件的变化，进行相应的修订。 >> 当药典或有关文件更新时，应检查每个物料相对应的专论、方法等，以确定是否需要更新质量标准。 >> 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求如下。 >> 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制订应当以注册批准的工艺为依据。 ◆ 第十章 药品注册管理 >> 但是申报的新药多是仿制和对已有药品进行剂型及给药途径的改变，而真正自主创新的药品数量很少，而注册的化学药中没有一种是自主创新的。 >> 药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 >> 新药申请　是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品注册按照新药申请的程序申报。 >> 仿制药申请　是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 >> 补充申请　是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 >> 再注册申请　是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。 >> 中药、天然药物、化学药品和生物制品 >> 研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。 >> 第三十一条　生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是，生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制定。 >> 药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。 >> 国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。 >> 药物非临床安全性评价研究机构必须执行《药物非临床研究质量管理规范》 >> 药物临床试验、生产药品和进口药品，应当符合《药品管理法》及本条例的规定，经国务院药品监督管理部门审查批准；国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行审查，对申报资料进行形式审查，并对试制的样品进行检验。具体办法由国务院药品监督管理部门制定。 >> 药物临床试验申请经国务院药品监督管理部门批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并将该临床试验机构报国务院药品监督管理部门和国务院卫生行政部门备案。 >> 药物临床试验机构进行药物临床试验，应当事先告知受试者或者其监护人真实情况，并取得其书面同意。 >> 生产已有国家标准的药品，应当按照国务院药品监督管理部门的规定，向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门提出申请，报送有关技术资料并提供相关证明文件。 >> 国务院药品监督管理部门经审核符合规定的，发给药品批准文号。 >> 国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》的有效期为5年。 >> 有效期届满，需要继续生产或者进口的，应当在有效期届满前6个月申请再注册 >> 根据《药品注册管理办法》的规定，注册分类及申报资料项目分别介绍如下。 >> 第一节　中药、天然药物 >> 一、注册分类①未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。②新发现的药材及其制剂。③新的中药材代用品。④药材新的药用部位及其制剂。⑤未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。⑥未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。⑦改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。⑧改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。⑨仿制药。 >> 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品、天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 >> 1.综述资料①药品名称。②证明性文件。③立题目的与依据。④对主要研究结果的总结及评价。⑤药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。⑥包装、标签设计样稿。 >> 2.药学研究资料①药学研究资料综述。②药材来源及鉴定依据。③药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。④药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。⑤提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。⑥生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。⑦化学成分研究的试验资料及文献资料。⑧质量研究工作的试验资料及文献资料。⑨药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。⑩样品检验报告书。[插图]药物稳定性研究的试验资料及文献资料。[插图]直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药理毒理研究资料：[插图]药理毒理研究资料综述。[插图]主要药效学试验资料及文献资料。[插图]一般药理研究的试验资料及文献资料。[插图]急性毒性试验资料及文献资料。[插图]长期毒性试验资料及文献资料。[插图]过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。[插图]遗传毒性试验资料及文献资料。[插图]生殖毒性试验资料及文献资料。[插图]致癌试验资料及文献资料。[插图]动物药代动力学试验资料及文献资料。3.临床试验资料①临床试验资料综述。②临床试验计划与方案。③临床研究者手册。④知情同意书样稿、伦理委员会批准件。⑤临床试验报告。 >> 第二节　化学药品 >> 一、注册分类（1）未在国内外上市销售的药 >> （2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 >> 二、申报资料项目 1.综述资料 ①药品名称。 ②证明性文件。 ③立题目的与依据。 ④对主要研究结果的总结及评价。 ⑤药品说明书、起草说明及相关参考文献。 ⑥包装、标签设计样稿。 >> 2.药学研究资料 >> ①药学研究资料综述。 ②原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 ③确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料。 ④质量研究工作的试验资料及文献资料。 ⑤药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 ⑥样品的检验报告书。 ⑦原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 ⑧药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 ⑨直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 3.药理毒理研究资料 ①药理毒理研究资料综述。 ②主要药效学试验资料及文献资料。 ③一般药理学的试验资料及文献资料。 ④急性毒性试验资料及文献资料。 ⑤长期毒性试验资料及文献资料。 ⑥过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。 ⑦复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 ⑧致突变试验资料及文献资料。 ⑨生殖毒性试验资料及文献资料。 ⑩致癌试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。 非临床药代动力学试验资料及文献资料。 4.临床试验资料 ①国内外相关的临床试验资料综述。 ②临床试验计划及研究方案。 ③临床研究者手册。 ④知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 ⑤临床试验报告。 >> 第三节　生物制品 一、治疗用生物制品 >> 1.注册分类 ①未在国内外上市销售的生物制品。 ②单克隆抗体。 ③基因治疗、体细胞治疗及其制品。 ④变态反应原制品。 ⑤由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品。 ⑥由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 ⑦已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 ⑧含未经批准菌种制备的微生态制品。 ⑨与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 ⑩与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 已有国家药品标准的生物制品。 2.申报资料项目 （1）综述资料 ①药品名称。 ②证明性文件。 ③立题目的与依据。 ④研究结果总结及评价。 ⑤药品说明书样稿、起草说明及参考文献。 ⑥包装、标签设计样稿。 （2）药学研究资料 ①药学研究资料综述。 ②生产用原材料研究资料 a.生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料； b.生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料； c.种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料； d.生产用其他原材料的来源及质量标准。 ③原液或原料生产工艺的研究资料、确定的理论和实验依据及验证资料。 >> 3）药理毒理研究资料 ①药理毒理研究资料综述。 ②主要药效学试验资料及文献资料。 ③一般药理研究的试验资料及文献资料。 ④急性毒性试验资料及文献资料。 ⑤长期毒性试验资料及文献资料。 ⑥动物药代动力学试验资料及文献资料。 ⑦遗传毒性试验资料及文献资料。 ⑧生殖毒性试验资料及文献资料。 >> ⑨致癌试验资料及文献资料。 ⑩免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。 [插图]溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。 [插图]复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 [插图]依赖性试验资料及文献资料。 （4）临床试验资料 ①国内外相关的临床试验资料综述。 ②临床试验计划及研究方案草案。 >> 二、预防用生物制品 >> 药品补充申请注册事项及申报资料要求 >> 第五节　药品再注册申报资料项目 >> 依据《药品注册管理办法》，药品注册申报程序如下。第五十六条　申请人完成药物临床试验后，应当填写《药品注册申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。第五十七条　省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。第五十八条　省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。除生物制品外的其他药品，还需抽取3批样品，向药品检验所发出标准复核的通知。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，并通知申请人。第五十九条　药品检验所应对申报的药品标准进行复核，并在规定的时间内将复核意见送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时抄送通知其复核的省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。第六十条　国家食品药品监督管理局药品审评中心收到申报资料后，应当在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评，必要时可以要求申请人补充资料，并说明理由。经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心；经审评不符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心将审评意见和有关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给《审批意见通知件》，并说明理由。第六十一条　申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查的申请。第六十二条　国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），并进行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。第六十三条　样品应当在取得《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。第六十四条　药品检验所应当依据核定的药品标准对抽取的样品进行检验，并在规定的时间内将药品注册检验报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时抄送相关省、自治区、直辖 >> 。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。 >> 改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应证的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。 >> 监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。 >> 药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。 >> 新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请。已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回；新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申请或者进口药品申请。 >> 进口药品注册申请首先获得批准后，已经批准境内申请人进行临床试验的，可以按照药品注册申报与审批程序继续办理其申请，符合规定的，国家食品药品监督管理局批准其进行生产；申请人也可以撤回该项申请，重新提出仿制药申请。对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他同品种申请予以退回，申请人可以提出仿制药申请。 >> 第五章　仿制药的申报与审批第七十三条　仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。 >> 第七十四条　仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。 >> 出具药品再注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品再注册 ◆ 第十一章 质量风险管理 >> 　ICH-Q9 >> 常用统计工具用于收集或组织数据、构建项目管理等，包括：流程图、图形分析、鱼骨图、检查列表等。如：帕雷托图模式（图11-2）。 >> 五、危害分析及主要控制点危害分析及主要控制点（HACCP）共有7步，该工具的应用需基于对过程或产品有深刻的理解。a.列出过程每一步的潜在危害，进行危害分析和控制。b.确定主要控制点（CCP）。c.对主要控制点建立可接受限度。d.对主要控制点建立监测系统。e.确定出现偏差时的正确行动。f.建立系统以确定HACCP被有效执行。g.确定所建立的系统被持续维持。HACCP用于产品的物理、化学性质等危害分析，只有对产品及过程有全面的了解和认识时方可正确地确定控制点，其输出结果可推广用于不同的产品生命周期阶段。 >> 六、过失树分析过失树分析（FAT）是鉴别假设可能会发生过失的原因分析方法。FAT结合过失产生原因的多种可能假设，基于对过程的认识作出正确的判断。

GMP的范畴实在太大了，无论是生产管理，质量管理，公用系统等拉出来都是厚厚的一本书。本书在2020版GMP的基础上加了部分的应用理解，整体上内容中规中矩，在公用系统部门介绍得相对比较完整，但在后续的生产管理，质量管理，注册，风险评估等方面更多的是引用法规，比较少的讲解与结合实际。 PS: 已经出了2020版GMP之后才回过头来看本书，有许多条例已经不适用了

专业老师编撰，有指导意义，能深刻理解和解读GMP 条款，受益匪浅[强][强][强]

有点跟不上国家局的脚步，可是网络上只有这个版本，还可以看看吧