上帝的手術刀

對最近仇子龍基因編輯事件感興趣的可以看這本書：《上帝的手術刀》 如果生物知識比較紮實，可以直接先看第二章『給基因動手術』。 用最直白、最不繞彎子……咳，簡單來說基因編輯目前可以分爲兩類，『體內編輯『』和『體外編輯』。 體內編輯：以改造後的病毒作爲載體直接注射入人體，靶向改造體內細胞。 但……，畢竟是病毒，個體免疫差異、個體不同階段免疫差異，會引發的免疫系統應激是相對開盲盒的，常見的副作用是肝損傷。 體外編輯：提取患者自身幹細胞，在體外完成編輯後回輸。 但……無法消除致癌風險，這本書的第二章介紹了國外早年編輯幹細胞治病案例，20個小孩，5個得了白血病，其中1人死亡，其餘4人經過化療後痊癒。 要注意的是，書中第二章提到的都是早期基因編輯技術，和仇子龍用的不是同一種技術。畢竟基因編輯技術也在不停迭代，以期提高安全性和有效性。 目前基因編輯主要用來治療『單基因遺傳病』，受衆範圍比較小，醫學界當然是希望這個技術可以用來治療艾滋病、癌症。

總結下閱讀過的優質科普書籍的共性：1.作者學術背景要深。半吊子和科班出身的，理論理解深度相差太多，前者寫不出這門學科的框架和該有的重點；2.同理心和寫作方法。作者要剋制自己專家的身份，竹筒倒豆子一樣把學科知識“告訴”“灌輸”給讀者，而是站在學科史的角度把科學研究的流程（觀察-提問-假設-驗證-結論）貫穿其中，吊足胃口又給以讀者思維錘鍊和提升；科普書籍面向非本領域小白，要用上打比方、配圖等多種手法，把本領域核心知識和技術用“人話”向下兼容，還不能顯得太輕浮，火候拿捏很重要。3.責任心和良心。科普書不是Nature那樣有分量，同行看是小兒科，外行看的話有鑑賞能力的又不多，本是小衆市場。所以作者的初心很重要，立功立名的要求都很難立竿見影，只有本着對本領域的熱愛和熱情，尤其是那種發自內心的熱愛，才能寫出上乘的書籍。綜上，綜合王立銘老師的學術背景、本書質量、讀後對學科的理解，我強烈推薦王立銘老師這本聚焦基因編輯技術的科普書籍，絕對小白友好。 這本書從基因科學史溯源，用各種案例和有效的提問穿插，詳細介紹了從孟德爾到基因密碼雙螺旋破解的歷程，並詳述了基因編輯的三大里程碑：鋅指蛋白技術（通過人工設計的鋅指蛋白識別特定 DNA 序列，結合 FoK 蛋白剪切和細胞修復機制，實現“基因組手術”。但專利壁壘限制了其廣泛應用）、TALEN 技術（可以可編程的“神話”蛋白（TALEN）突破專利限制，但因效率問題未能成爲主流）、CRISPR/Cas9革命（利用細菌免疫系統的天然機制，以高效率和低成本實現精準基因編輯，推動技術民主化與普及）。 最後，如果本身對進化、基因感興趣。建議可以把《物種起源》《基因傳》等前序書籍閱讀一遍，有些感性知識打底，會減少認知難度，會更能讀出這本書的內涵。此外，把這本書和《解碼者：珍妮弗杜德納，基因編輯的歷史與未來》《破天機：基因編輯的驚人力量》結合起來讀，效果會更好，因爲沒有一本書可以包打天下，有些書提供框架，有些書提供思路，有些書補充細節。這樣的結合對認知是更友好的。

#科學大師書系：上帝的手術刀 Human Gene Editing 很高興看到這是一本中國學者寫的一本閱讀性很強的科學書籍。講的是基因編輯技術的發展歷程。 基因編輯技術至今大致已經經歷了三代：第一代鋅指核酸酶 (ZFNs)、第二代轉錄激活樣效應因子核酸酶 (TALENs)和第三代 CRISPR-Cas 技術。CRISPR-Cas 技術具有效率高、操作快捷、效果準確等優點，是目前基因編輯的主流技術，尤其是Ⅱ型的 CRISPR-Cas9是目前使用最爲廣泛的基因編輯技術。杜德納與沙爾龐捷兩位科學家，因發現CRISPR/Cas 9基因剪刀榮獲2020年的諾貝爾化學獎。 在醫學上，基因編輯技術可以用於治療遺傳性疾病，例如血友病、先天性免疫缺陷病、囊性纖維化等。此外，基因編輯技術還可以用於癌症治療，如利用CRISPR-Cas9技術使腫瘤細胞失去其生長。 書中提到一個有趣的事：在早期探索基因如何傳遞編碼信息時，不是任何一位生物學家，而是一位理論物理學家通過計算，猜出“三個鹼基對應於一個氨基酸編碼”的假說，他就是提出“宇宙大爆炸”理論的伽莫夫。人類蛋白質由20種氨基酸組成，如果兩個鹼基編碼一個氨基酸，則只有16種選擇，太少；如果四個鹼基編碼一個氨基酸，則有256種選擇，又太多；三個鹼基編碼可有64種選擇，恰恰好。另外一位著名理論物理學家跨界到遺傳學的，是薛定諤，他猜測染色體中含有遺傳信息，並在他的《生命是什麼》一書中提出“生命就是一種與熱力學第二定律對抗的負熵體”。這本書激勵了James Watson投身遺傳學研究，並發現了DNA雙螺旋結構。 本書還講了賀建奎事件，這是一起非常惡劣的科學事件，賀建奎對一對正常雙胞胎的基因進行編輯，可能給受試人引入巨大的疾病風險，同時還給智人基因庫注入了一股未知的隱患。其實這事遲早會發生。

前些天讀完《基因傳》，接連再讀完這本書，倍感親切輕鬆無障礙理解，感謝作爲科技工作者的作家們，能放低身段將“科技”用聽得進也聽的明白的方式，向我們這羣既好奇又好學的素人娓娓道來——成功科普。

對於基因編輯技術總是在不斷發展，對於張峯沒有獲得諾獎就是稍微有點遺憾，如同莊小威一樣，但是作爲一流科學家還是需要考慮科學本身還是技術追求，諾獎更加關注科學，對於技術發展獲得收益，與諾獎的考慮不大一樣。對於生物學的發展一直十分關注，基因編輯如果從化學的角度來說，我們可以在何程度上來控制原子團簇的能力，包括位置與結合的關係，如類比的話就是芯片製造的技術，可以在物理方面控制數納米技術，對於基因編輯在微米尺度上控制數十到百納米的分子精準運動，而且是單個的狀態，並且還具有生物活性，類比的話差別多大海撈針技術。對於今後關注的不多，但作爲科普可能稍微有點遠，總是後知後覺，而不是帶有啓發了。

今年正籌備與作者創立的公司合作，便感受一下作者的幾部作品。此書不僅科普了基因和黃金手指鋅指蛋白，還有兩點給我留下最深刻的印象： （1）介紹了甚至可以成爲這一行業知識產權保護的最佳實踐——聖加蒙公司，利用專利壁壘保障了自己的生存和發展，用以支撐其高昂的研發成本，本身當然無可厚非。但是與此同時，歷史的事實是，聖加蒙公司的壟斷措施實際上顯著延緩了整個鋅指核酸酶領域的技術進步。由於鋅指蛋白組合沒有完全的“可編程性”，哪些鋅指蛋白之間能夠完美協同，又如何廉價、快捷地篩選出這樣的組合，至今仍是一大難題。由於聖加蒙公司對自身的獨門篩選平臺嚴加保護，其技術細節完全不爲學術界所知。那麼可想而知，對鋅指蛋白的篩選組裝技術，學術界也就沒有辦法在聖加蒙公司技術平臺的基礎上進一步完善和改進了。而放棄整個學術界的智慧和資源，僅靠聖加蒙公司內部的區區百來位科學家，要想實現技術的飛速進步又談何容易。更大的問題是，爲了防止技術外泄，如果來自大學和研究所的科學家想要利用聖加蒙公司的技術平臺設計鋅指核酸酶，他們也只能將需要定位的DNA序列提交給公司，然後從公司獲得組裝好的鋅指蛋白序列，但對其中的技術細節仍然一無所知！ （2）基因與倫理：明白了爲何作者推崇鄧宏魁，而譴責賀建奎。 在鄧宏魁和他的合作伙伴所做的臨牀試驗中，編輯並修改CCR5基因是在骨髓捐獻者的一部分身體細胞（造血幹細胞）上完成的，而且是在人體外完成的。基因編輯操作完成後，研究者纔會將細胞輸入患者體內。患者本人和捐獻者的生殖細胞（也就是精子和卵子）並未被修改，因此這種基因編輯的影響範圍有限，更不會遺傳給後代。就算基因編輯操作出了什麼問題，影響的也只是患者本人的一小部分細胞；就算問題嚴重、危及生命，受影響的也只是這一例單獨的患者。 而賀建奎的操作則完全不同。他是在做試管嬰兒手術的過程中，就編輯並破壞了兩個嬰兒的CCR5基因。

《上帝的手術刀》 王立銘 10個筆記 ◆ 05 未來，和未來的未來 >> 有錢人的孩子如果早早接受了基因手術的“改善”，他們就可在從外貌到智力的各個方面都佔據競爭優勢。更嚴重的是，這些優勢還寫進了基因組裏，變得可以遺傳，如果真的如此的話，窮人家的孩子可能就永無翻身之日了！ >> 我們會不會也批量“製造”出這樣的孩子來？按這種標準誕生的孩子，到底是滿足社會要求和家庭期待的工具，還是獨立的智慧生命呢？ >> 許多我們現在耳熟能詳、習以爲常的事物或現象，在誕生之初也經受過來自倫理層面的非議，從扼殺生命的避孕套到製造生命的試管嬰兒，從洗澡會感染鼠疫到只有“下等人”才喫牛肉，從“割斷龍脈”的火車到“攝取靈魂”的相機……水滴石穿、繩鋸木斷，我們在歷史中看到的是人類社會的進步，緩慢而毫不猶豫地挑戰、摧毀或重塑固有的倫理判斷。而科學進步在其中發揮了重要作用。 >> 倫理觀總是滯後於科學發現，甚至也滯後於社會變化本身。原因其實並不奇怪，所謂倫理，很大程度上代表的是對事物“對”“錯”的判斷，這種判斷必然受某時、某地、某個羣體中主流的生活方式和價值觀的影響。而主流人羣的生活方式和價值觀的變化總是緩慢的，滯後於科學發現的。 >> 如果科學進步和人類倫理觀出現衝突的時候，請別忙着“扣帽子”或者“打棍子”，我們可以給科學進步一點耐心和寬容。如果科學進步被證明有益無害，它最終一定會成爲人類價值觀的一部分。 >> 綜上所述，一個人類胎兒是否被當成“人類個體”實際上存在極其複雜的判斷標準，不僅取決於他／她有多大，還取決於他／她的母親身處哪個年代，又居住在哪個國家、哪個州！ >> 舉例來說，如唐氏綜合徵產前篩查呈陽性，母親是可以選擇流產的。那麼是不是說發現有遺傳病風險的胎兒和未發現遺傳病的胎兒可以被區分爲“人”和“非人”？這種區分的法律和倫理基礎是什麼？我們還可以繼續沿着這條線索發問，未受精的人類生殖細胞（精子和卵子）是不是“人類個體”？體外受精的受精卵算不算是“人類個體”？在體外發育到哪個階段的受精卵算是“人類個體”？如果它們可以被認爲是“人類個體”，那麼在體外進行包括人工授精和篩選在內的任何操作合乎倫理嗎？如果它們不是“人類個體”，那麼“人類個體”到底是否存在一個科學意義上具有可操作性的判斷標準，例如發育到哪一天哪一秒，或者幾個細胞狀態的胚胎可算作達到“人類個體”的標準？可以想見，把“人類個體”的“紅線”劃定在其中任何一個地方都會引發巨大的爭議，而且身處不同時代、不同國家、不同文化中的人們對這條“紅線”位置的容忍度也會有巨大的差別。非要用某時某地的標準強行套在他時他地的科學研究中，則可能有刻舟求劍的嫌疑。 >> 那麼這樣的治療方案有沒有觸及“不傷害”的“紅線”？我們也同樣可以反過來發問：如果我們具備了在胚胎階段修改致病基因的能力而沒有這樣去做，患病嬰兒出生後，是否可以反過來譴責我們的不作爲觸及了“不傷害”的“紅線”呢？ >> 我們應當首先承認倫理觀本身的多元化和動態性，以期從中達成科學進步與倫理觀念的協調，而不是試圖在科學領域中畫出一條“不許越雷池一步”的絕對“紅線”來指望約束科學發展。 >> 青山遮不住，畢竟東流去。這句詩也許能代表科學進步在人類社會發展中的地位和意義。

基因編輯技術至今大致已經經歷了三代：第一代鋅指核酸酶 (ZFNs)、第二代轉錄激活樣效應因子核酸酶 (TALENs)和第三代 CRISPR-Cas 技術。CRISPR-Cas 技術具有效率高、操作快捷、效果準確等優點，是目前基因編輯的主流技術，尤其是Ⅱ型的 CRISPR-Cas9是目前使用最爲廣泛的基因編輯技術。 - 醫學上：基因編輯技術可以用於治療遺傳性疾病，例如血友病、先天性免疫缺陷病、囊性纖維化等。此外，基因編輯技術還可以用於癌症治療，如利用CRISPR-Cas9技術使腫瘤細胞失去其生長能力。 - 農業：基因編輯技術可以用於改良作物品質和產量，以及提高作物的免疫力和抗病能力。例如，利用基因編輯技術可增加水稻種子中的營養物質和抗病能力，提高種子的產量和品質。

上帝的手術刀 王立銘 8個筆記 ◆ 讚譽 >> 科普並不僅僅要用“信、達、俗”的語句傳播知識，更要用追求真知的科學精神、精益求精的技術態度和造福社會的人文關懷感染每一名讀者，讓他們能夠一起成爲傳播“天火”的人間使者。 ◆ 推薦序 科學的故事之旅 >> 在一個公衆號文章鋪天蓋地而又難以分辨真僞的時代，在一個信息如海洋但是僞劣信息魚目混珠的時代，在一個張口唬人很容易搞成“知識變現”的年代，作者能踏踏實實、言簡意賅地書寫可靠的科普內容，已經不僅僅是認真，甚至可以說是良心了。 ◆ 前言 基因編輯：連接歷史和未來 >> 不管基因編輯是阿拉丁的神燈還是潘多拉的魔盒，這幕正劇的大幕已經拉開，作爲觀衆的我們只能屏住呼吸，等待即將上演的悲歡離合。 >> 科學家和醫生利用病毒作爲基因治療的“搬運工”，將特定的DNA序列引入人體細胞中。 >> 用基因編輯技術去“修改”農作物的基因，似乎完全可以繞過轉基因食品的安全擔憂（姑且不論這種擔憂有沒有道理）！ >> 在過去數年間，已經有幾種利用基因編輯技術改造的農作物進入了大田試驗，乃至已經進入市場。 >> 在所有這些基因編輯產品中，都沒轉入任何來自其他物種的新基因。也正因爲這一點，美國農業部已經屢次宣佈，基於基因編輯技術生產的農作物和食品，不適用針對轉基因農產品的嚴格監管。它們完全可以被當作普通的農產品處理。 ◆ 後記 撲面而來的基因編程時代 >> 面對基因編輯技術的強大力量，人們的深切擔憂不是沒有道理的：匆忙使用這項技術，會不會製造出大量的怪胎和殘疾嬰兒？這項技術的應用會不會破壞人類基因的多樣性，讓人類徹底失去應對未來環境變化的生物學基礎？這項技術會不會侵犯胎兒的選擇權？基因編輯技術一旦商品化，窮人和富人的鴻溝會不會從此被固化在遺傳物質中，再也無法彌合？

真心爲我們國家自己有如此優秀的科普作家而驕傲。基因編輯/基因治療，幾乎神的力量，用《上帝的手術刀》爲名堪稱完美。這一部書從基因的發現，研究，編輯及其臨牀應用深入淺出。作者三觀很正，對基礎科學，臨牀應用，專利保護/技術壟斷/創新動力，社會倫理之間碰撞的辯證討論精彩，冷靜，客觀。這是一部理工科都不該錯過的佳作，期待有一天進入神作。