搞定癌細胞十六計

腫瘤幹細胞遭遇戰 “復發”和“轉移”，是癌症患者及其家屬最害怕聽到的兩個詞。事實上，90%的癌症患者都死於腫瘤轉移。壓在癌症患者頭上的這兩座大山，誰又是始作俑者呢？ 雪崩時，沒有一片雪花是無辜的。對癌症而言，每一個癌細胞都難辭其咎，但有那麼一小撮“夜王”，名號爲腫瘤幹細胞（Cancer Stem Cell，簡稱CSC）。只有滅掉它，才能扳倒千軍萬馬的異鬼。 近年來，有一種理論認爲，“腫瘤幹細胞是萬惡之源”。癌症之所以經常復發和轉移，全都是它們在作怪。腫瘤幹細胞如同種子一樣，很早就從病發竈潛入身體其他組織或器官，一旦時機成熟，就能汲取身體的養分，快速分裂，建立新的根據地，形成新的病竈。患者接受治療時，它佯裝無害，蠅營狗苟地躲過放化療的追殺。等危險解除，它們又開始無限地自我更新，瘋狂繁殖，極具侵襲性的狼子野心才昭然若揭。經過它們的一番折騰，患者早已痛苦不堪，病情迅速惡化，癌細胞大面積轉移，直至失去寶貴的生命。 如今，學術界普遍認爲：腫瘤幹細胞具備自我更新和分化的能力，是腫瘤復發、轉移、藥物耐受的罪魁禍首；只有找到消滅腫瘤幹細胞的方法，纔有可能真正攻克癌症。  但一路走來，“擒王之路”絕非一帆風順。無論是腫瘤領域的泰斗溫伯格，還是明星藥企艾伯維(AbbVie)，都在腫瘤幹細胞療法領域碰了一鼻子灰。“有關癌症幹細胞的探索尚處在起步階段，充滿未知和弔詭矛盾，同時也賦予了科學更多的想象空間。”溫伯格坦言。 腫瘤幹細胞假說從它誕生之初就爭議不斷。 自19世紀以來，科學術界基本達成共識：癌細胞表面看似相同，其實好比七個葫蘆娃，個體之間大相徑庭，各有各的本事。早在1937年，菲爾斯(Jacob Furth)和卡恩(Morton Kahn)就發現，在健康小鼠體內注射患癌小鼠的單個癌細胞，就可以在健康小鼠體內發展成新的腫瘤。這種特殊的單個癌細胞怎麼如此可惡至極呢？ 到了20世紀中葉，著名腫瘤學家皮爾斯(Gordon Barry Pierce)發現，高產致瘤的腫瘤細胞與幹細胞一樣，還能分化成非致瘤性（移植後不能形成腫瘤）細胞。於是皮爾斯靈機一動，信手拈來，給這種細胞取了個名字，叫腫瘤幹細胞。 1994年，多倫多大學幹細胞生物學家迪克(John Dick)站在前輩的肩膀上，又往前邁了一大步，首次發現腫瘤幹細胞其實有可識別的標籤，比如白血病癌細胞如果要評上腫瘤幹細胞的“職稱”，表面要有CD34標誌物，並且不能有過多CD38標誌物。 迪克的發現是里程碑式的成就，但遺憾的是，當時學術界對幹細胞領域的研究關注度比較低，整個癌症研究的重心還停留在生理學層面，迪克的成果並沒榮登頭條，只是掀起小小的漣漪。除此之外，一些科學家開始擡槓：與其他實體瘤相比，白血病有點特殊，根本不具代表性。 既然學術界看不上血癌，那就只能向實體瘤進發了。2003年，腫瘤幹細胞領域迎來了一次真正意義上的“革命”：密歇根大學的克拉克(Michael Clarke)從人乳腺癌中分離出腫瘤幹細胞，只需200個這種類型的細胞，就可在健康的小鼠體內形成腫瘤，相比之下，哪怕成千上萬個非腫瘤幹細胞也無法致癌。克拉克還進行了標誌物鑑定，提供了實體瘤中首個令人信服的證據。 幾個月後，多倫多大學的迪克斯(Peter Dirks)發佈了腦癌幹細胞的文章。2006年，迪克和意大利的德瑪利亞(Ruggero De Maria)團隊又分別獨立地在結腸癌中發現了腫瘤幹細胞。 這麼多證據，是不是代表腫瘤幹細胞假說就徹底成立了？ 纔怪！ 學術界中質疑的聲音如潮水般湧來。 “槓精一號”當數《科學·轉化醫學》雜誌的知名博主洛維(Derek Lowe)，他在幾篇博文中進行了奪命連環問：到底有多少癌症類型是受腫瘤幹細胞驅動的？異種移植腫瘤（人體腫瘤細胞接種到免疫缺陷小鼠上）這種模型是否可靠？哪怕確實有一小部分癌細胞更具侵略性，我們就可以簡單粗暴地把它們叫作腫瘤幹細胞，一概而論嗎？ 約翰斯·霍普金斯大學的腫瘤學家馬祖(William Matsui)也指出，“如果過於依賴這些標誌物，我們肯定會被愚弄”。也就是說，當無法確認標誌物是腫瘤幹細胞的專屬時，就用標誌物來分離腫瘤幹細胞進行研究，有點鑽邏輯學的空子。 除了動口，君子該動手時也不含糊。當時還在密歇根大學幹細胞生物學中心擔任主任的莫里森(Sean Morrison)對腫瘤幹細胞存在質疑，便決定親自驗證一下有多少黑素瘤細胞有再生能力，可自詡爲腫瘤幹細胞。和之前的數據不同(0.0001%—0.1%)，莫里森團隊發現25%的黑素瘤細胞可在小鼠體內形成腫瘤，並且從四名不同患者中未經挑選進行的單細胞移植，有27%形成了腫瘤。居然有高達27%的細胞是腫瘤幹細胞，那麼腫瘤幹細胞的定義還有什麼意義呢？ 難道之前的研究有造假嫌疑？在這裏，我們還是要澄清一下，莫里森就移植技術做了改進，所以不能簡單比對數據。但莫里森的質疑確實暴露了至少兩個問題。 第一，移植方法不同就能造成如此懸殊，那如何判斷哪種移植方法和人體真實情況更接近？第二，如果腫瘤幹細胞確實佔了整個腫瘤的25%，還有什麼特殊之處？要知道腫瘤幹細胞理論受追捧，原因之一是打不死的“小強”，患者接受治療後，腫瘤看上去消失了，實際上還有這些頑固分子藏在角落裏。如果超過四分之一的癌細胞都是腫瘤幹細胞，還能視而不見嗎？ 莫里森作爲知名科學家，秉承辨證看待問題的態度，並沒有一棒將腫瘤幹細胞假說拍在沙灘上，他也說過：“即使幹細胞模型僅適用於某些形式的癌症，但此類研究也值得提倡，而且潛力無窮。” 孤注一擲的豪賭嗎？ 聊完學術界的爭議，我們再來看看工業界的熱鬧。《科學》雜誌曾形容腫瘤幹細胞的研究是一場豪賭，而豪賭的主角之一便是桃李滿天下的溫伯格。 “我已經在癌症領域奮鬥40年，然而我們做過的許多研究在臨牀上被證明毫無用處。”溫伯格曾沮喪地表示。要知道，溫伯格在癌症領域可是名聲在外，不僅發現了第一個致癌基因和抑癌基因，還爲抗癌藥物赫賽汀的發明奠定了基礎。可想而知，溫伯格拿獎一定拿到手軟，唯一遺憾的是，無論業界多麼爲他抱打不平，他還是和諾貝爾獎擦肩而過。做出了此等貢獻的人，何以發表如此悲觀的感嘆，讓公衆十分不解。或許，這就是科學家的謙虛或幽默吧。在某次採訪中，溫伯格被問到爲何走上科學之路，他的理由竟然是本來想當醫生，但一聽說醫生需要熬夜值班，當下就打退堂鼓了。 不管怎樣，在古稀之年，溫伯格對治療癌症又重燃希望。“這是我第一次真正意義上被委任開發確實能給癌症患者帶來希望的藥品。”溫伯格的樂觀便是來自對靶向腫瘤幹細胞療法的認可。 爲此，溫伯格“賭”上了自己的聲譽，以及投資人2億美元的鉅額資金。他孤注一擲，創立了名爲Verastem的公司，決心用臨牀試驗驗證靶向腫瘤幹細胞確實是攻克癌症的不二選擇。 Verasterm的初衷是篩選能靶向局部黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase，簡稱FAK）的藥物，因爲溫伯格相信，阻斷FAK能直接殺滅腫瘤幹細胞。這裏暫且不深入討論FAK和腫瘤幹細胞的親疏關係以及這個假定是否成立，直接看看Verasterm在FAK抑制劑上下的功夫。 Verasterm總共有兩款靶向FAK的藥物，老大叫VS-6063，老二叫VS-4718。可惜不到三年時間，Verasterm就宣佈不優先考慮VS 4718，毫不留情地中止了臨牀試驗。潛臺詞大概就是“家裏錢不夠，得先養着老大”。 那揹負家族使命的老大又表現如何呢？VS-6063一路“打怪升級”，開啓了自己的求學之路。 小學升初中考試（臨牀Ⅰ期）VS-6063的成績還不錯，9名亞洲實體瘤患者中有2名24周內沒有進一步惡化，順利考入初中（臨牀Ⅱ期），只可惜期中考試（臨牀中期數據分析）間皮瘤這個科目沒通過，只能叫停臨牀試驗。之後，VS-6063又發奮圖強，參加了非小細胞肺癌科目的考試，結果還是不盡如人意。 但畢竟是親生的，Verasterm不忍心放棄VS-6063，於是讓它和表親VS-6766聯合作戰，無論結果怎樣，已經很難佐證腫瘤幹細胞的關鍵作用。Verasterm的官網上也悄悄地閉口不提“腫瘤幹細胞”這些字眼。 除了溫伯格，下注於腫瘤幹細胞領域的，還有大名鼎鼎的國際生物製藥公司艾伯維。 2016年，彼時大金主艾伯維的伯樂團尋覓千里馬時遇到了Stemcentrx，這是一家靠着明星產品Rova-T風生水起的生物科技公司。雙方一拍即合，艾伯維大手一揮，就給Stemcentrx寫了一張價值58億美元的投資支票，美滋滋地坐等超額回報。 Rova-T是什麼黑科技，能讓艾伯維這麼揮金如土？簡單地說，Rova-T是給毒素安裝了一個導航（DLL3抗體），導航能精準地將毒素配送到腫瘤幹細胞身上。如果腫瘤幹細胞假說成立的話，聽起來確實是個很不錯的策略。 然而，接下來幾年裏，Rova-T臨牀試驗頻頻告敗，但花了重金，艾伯維也只能宣佈暫且將Rova-T雪藏起來。當時買Stemcentrx，除了Rova-T，還有其他四個化合物，至於要怎麼處置，艾伯維保持低調處理，拒絕回應。再豐滿的理想也抵不過這動不動就打個上億美元的水漂。靶向腫瘤幹細胞的熱潮慢慢退去。 路漫漫其修遠兮 冷靜下來，讓我們先回到原點，思考腫瘤幹細胞的三個終極哲學命題：是誰，從哪裏來，到哪裏去。 我是誰？ 名字是有了，腫瘤幹細胞到底是誰？我們先看“皮囊”，再論“內在”。 所謂“皮囊”不外乎面上能看到的，也就是說瞅一眼，就能從細胞羣裏找到腫瘤幹細胞，而不是其他癌細胞或正常細胞。對細胞來說，最容易識別的五官就是標誌物，不同細胞都有自己獨特的標誌物。確認標誌物後，設計藥物纔能有的放矢。 可問題來了，哪怕是同一種癌症，比如乳腺癌，有些專家說腫瘤幹細胞的標誌物是A，其他專家卻說是B，還各有各的理。 不僅如此，腫瘤幹細胞標誌物還隨着局部微環境的變化而變化。比如說，在順鉑化療誘導下，普通腫瘤細胞能生成腫瘤幹細胞標誌物，還獲得自我更新能力，完美演繹了“殺不死我的，必使我強大”的腳本。反之亦然，腫瘤幹細胞也被發現在特殊條件下丟失掉標誌物。 因此，科學家認爲，追捕腫瘤幹細胞不能這麼膚淺地只看表面，要對它的內在有個清晰的畫像。 聽起來確實有道理，那就給腫瘤幹細胞拍個X射線片，看看它的心肝脾肺腎是否藏了什麼玄機。沒想到，一拍片更傻眼了，這錯綜複雜的關係該如何釐清頭緒？有不少特質在普通癌細胞裏也有！到頭來，哪怕藥物有效，還是道不清究竟是刺殺了腫瘤幹細胞還是普通癌細胞。 最後，再來看看功能。和其他癌細胞不同，腫瘤幹細胞既然有幹細胞這個頭銜，就是因爲有自我更新和分化能力，所以不少藥物開發嘗試均圍繞如何阻斷癌細胞的自我更新能力，但似乎都沒取得預期效果。 從哪裏來？ 腫瘤幹細胞，按照英文命名，可以理解爲“名”腫瘤，“姓”幹細胞，也就是屬於幹細胞家族。最開始的理論普遍認爲，腫瘤幹細胞是由正常幹細胞突變而來的。 事實上，不少證據給這個假設提供了支持。例如，研究發現，有六名患者骨髓移植後又得上癌症，因爲骨髓移植的捐贈者是異性，在追蹤癌細胞時就很容易區分是自己的細胞還是捐贈者的細胞。結果發現，患者腫瘤內皮中有4.9%是來自異性捐贈者的幹細胞，也就是說，健康捐贈者的幹細胞在一定程度上助力了腫瘤的生成。 除此之外，分化的細胞也有可能去分化，轉變成腫瘤幹細胞，不過和幹細胞相比稍費了點兒功夫。畢竟無限生長潛力是高門檻的核心技能，而這項技能幹細胞已經掌握，所以只需要簡單的變化就可出圈，但對已經分化的細胞來說，就得鉚足幹勁進行脫胎換骨的改變。 既然腫瘤幹細胞來源這麼寬泛、隨機、任性，顯然很難從根上入手。好在無論是幹細胞還是分化細胞，都需要腫瘤微環境的助力。腫瘤微環境好比一個搖籃，管它是雞蛋、鵝蛋、鴨蛋，進了這個搖籃就被孵化成壞蛋。因此，與其糾結腫瘤幹細胞從什麼細胞進化而來，不如研究一下腫瘤微環境，琢磨如何阻擋它給入住細胞提供惡之養分，進行不良教育。 到哪裏去？ 腫瘤幹細胞如此變幻莫測，控制它的去處，不失爲一妙計。 其中一個辦法就是誘導腫瘤幹細胞走向分化之路，從而剝奪它的作惡能力，並使之鎖定在這種狀態下。既然分化了，那就相當於摘下幹細胞的光環，變成普通癌細胞，這樣就能輕而易舉地拿下它。 意大利米蘭幹細胞研究所的科學家曾經很機智地用了這一招：他們將腦腫瘤幹細胞暴露於一種誘導正常幹細胞分化的蛋白質，於是腫瘤幹細胞不知不覺地進行了分化，形成新腫瘤的能力也隨之降低。 愛因斯坦曾說：“如果我們知道自己在做什麼，就不會稱之爲研究。”這句話形容腫瘤幹細胞研究領域再恰當不過。 有關腫瘤幹細胞的探索尚處在起步階段，充滿未知和悖論，同時賦予了科學更多的想象空間。如今所謂的爭議也好，誤解也罷，興許都是邁向真理的熱鬧伴奏樂。 

丁博士的《搞定癌細胞十六計》在微信讀書上架了。 我說，丁丁，我願意爲你的新書充個付費會員。 心裏想的是：寫得不好我可不會尬吹啊。 事實證明，寫得很好。 一開始我還有點納悶，爲什麼每一“計”之前，都要先給我講一遍計謀的典故。後來想起來：哦，這書又不是寫給我一個人看的。 這並不是一本教你“如何抗癌”的書，也不只是告訴你癌症是怎麼產生的。（倒是順手做了不少科普，比如九價疫苗— 聽過這麼多年，我居然是看了這本書才真正搞明白它是什麼。） 癌症這個詞，我們多少都在生活裏直接或間接地遇到過。不願多談，卻又很難真正繞開。 丁丁借“十六計”，講癌細胞如何產生、怎樣生存和擴張，也講現代醫學爲了對付它，一路想過什麼辦法，走過哪些彎路，又偶爾打過哪些漂亮仗。 難得的是，她把這件事寫得很輕。 從微觀世界去看，癌細胞不再只是一個讓人談虎色變的詞，而是一羣有機制、有套路、會攻會守的細胞。知道它在幹什麼以後，好像也就沒那麼可怕了。 當然，生活不是爽劇，科學更不是。 抗癌史上有名垂青史的勝蹟，也有無數顆粒無收的慘敗。 昨天朋友小崔還在朋友圈慶祝自己套了兩年的股票終於解套。（腫瘤新抗原mRNA疫苗三期臨牀成功，Moderna大漲90%。）他因爲看好 Personalis 爲 Moderna 做 neoantigen 設計，一直相信癌症疫苗這條路線會成功。 我一邊替他高興，一邊想：癌症疫苗這件事，真是千軍萬馬過獨木橋。買這個股票；除了運氣和眼光，大概還得有點信念。 科學也是這樣。有人找到方向，有人走了很遠，最後什麼都沒得到。但那些失敗也不一定白費：至少給後來的人留下一點路標，運氣好的話，再留下一本“暢銷書”。 書裏不時跳出的“丁式幽默”。 比如正講着糞菌治療，突然來一句： “值得提醒的是，此類研究還停留在概念階段，年輕人切勿打自己排泄物的主意。” 😂 插圖也可可愛愛。免疫系統裏各司其職的細胞，被畫成“巡警”“衛兵”“特種兵”“裝備軍”……原本很枯燥的生物知識突然有了畫面，連我這顆文科腦袋也基本跟得上。 所以我覺得，這本書真正好看的地方，不在於它告訴你癌症有多可怕，或者人類已經多厲害。 恰恰是它把這場漫長的攻防戰攤開給你看：有聰明，有荒唐；有偶然撞上的勝利，也有無數功敗垂成。 抗癌之路，道阻且長。 有時候也確實需要幾個孤勇者。 …… 繼續向前吧，小王子。 — 嗯，還是那朵矯揉造作的玫瑰花。