科学的胜利

mRNA，一个不显而易见的选择 我们的工作并非无懈可击，但所幸我们做出的正确决策多于错误决策。我们很幸运，在最关键的问题上做出了正确的选择，这是至关重要的。最关键的决策往往也是最难做出的，在生活中情况也通常如此。回首往事，最让我记忆犹新的决策，就是利用mRNA技术开发新冠疫苗。这不仅是因为其他选择会产生截然不同的效果，也是因为这个决策最有违直觉。不使用mRNA技术才是显而易见的选择。这个决策需要大胆的前瞻性思考，而且需要巨大的勇气。凭借这个选择，辉瑞最终成功研制出新冠疫苗。 当我要求团队用破纪录的超短时间研发出一款有效的疫苗时，可行的选择有很多。例如，对于莫德纳(Moderna)来说，关键问题在于：我们该不该尝试开发新冠疫苗？而具体使用哪些技术，对他们来说完全不是问题。莫德纳在mRNA领域具有高度的专业性，在决定研制疫苗时，使用mRNA技术对他们来说是显而易见且唯一的选择。但对辉瑞来说，情况就有所不同了。对于可以用来制造疫苗的许多现有技术平台，辉瑞的研究团队都具备相关经验，包括腺病毒、重组蛋白质、结合技术、mRNA等。我对团队成员提出的第一个挑战是告诉我，我们应该押注于哪个平台。团队成员自行进行了讨论，并在事后告诉我，他们建议使用mRNA平台，这是我始料未及的。两年前，辉瑞曾与德国生物新技术公司有过合作。这家公司是由乌尔·萨欣(Ugur Şahin)博士和厄兹勒姆·图雷西(Özlem Türeci)博士这对夫妻档（见图2-1）于2008年创立的。  图2-1 乌尔·萨欣与厄兹勒姆·图雷西 资料来源：德国生物新技术公司／斯蒂芬·阿尔布雷克特(Stefan Albrecht)。 他们为人和善、魅力超凡、虚心谦逊，专门研究癌症的治疗方法。我们认为，有了他们的mRNA技术的加持，辉瑞有可能研制出一款比季节性流感疫苗功效更强的产品。我是mRNA技术的忠实粉丝，也坚信辉瑞很有可能在流感疫苗的研发上实现飞跃，但我认为，辉瑞还要花上几年的时间才能取得这样的进展。当米凯尔把尝试使用mRNA方案的消息告诉我时，我的第一反应是讶异。用这种技术来开发新冠疫苗，并不是一个显而易见的选择。 虽然mRNA疫苗并不是预防未来所有全球或区域流行病的灵丹妙药，但在这次疫情中，这种疫苗的确在拯救世界时立下了汗马功劳。因此，在重述我与米凯尔的讨论之前，我们应该先将mRNA疫苗的原理梳理清楚。 在自然界中，mRNA是一种单链RNA，与基因中两条脱氧核糖核酸(DNA)链中的一条相匹配。DNA存储身体的形成和各项功能正常运转所需的所有信息。例如，产生某种蛋白质（比如一种对人体功能至关重要的激素）的指令，就会被永久编入DNA中，并通过基因代代相传。当身体需要产生这种激素时，便会复制mRNA分子上的这一指令，将其发送给一个叫作核糖体的细胞器。而核糖体则会沿mRNA移动，读取指令，产生这种激素。 有助于预防病毒感染的疫苗有很多种，所有这些疫苗都有一个相同的作用：训练人体的免疫系统识别和防御传染性致病介质，即所谓的病原体。疫苗通常含有这些病原体减活、灭活或不具备传染性的部分。疫苗不会导致疾病，但免疫系统会将疫苗识别为入侵者，激活抗体和T细胞等防御机制加以对抗。等真正的病原体出现时，人体早已准备好数以百万计的抗体和T细胞，它们会立即发起猛攻，减少病原体引发疾病的机会。 然而，这种新型mRNA疫苗却有所不同。这种疫苗不是由真正的病原体组成的，不包含病毒或细菌灭活、减活或不具备传染性的部分，却包含着身体如何产生蛋白质的指令，而这些指令是病原体构造中的一部分。通过读取注入体内的mRNA发送的指令，核糖体便会开始生产病原体的这些部分，免疫系统则会立即将这些部分识别为入侵者。当真正的病原体出现时，免疫系统就会启动免疫反应来保护人体免受伤害。简而言之，mRNA能够教会身体制造自己的疫苗。疫苗则等同于一系列关于如何自保的指令。 在诺华(Novartis)退出疫苗业务后，菲利普·多米策(Philip Dormitzer)于2015年离职，加入辉瑞，担任辉瑞总裁兼病毒疫苗首席科学家。菲利普率领团队开发出一种合成方法，用于更新流感疫苗株和应对疫情。他们发现，这种合成技术通过更紧密地匹配流感轮状病毒株，将有可能用于改进流感疫苗。与传统技术生产的疫苗相比，合成技术可提高疫苗的产量和生产速度。2012年，菲利普与其他人联合发表了一篇文章，指出包裹在脂质纳米颗粒中的自扩增RNA(saRNA)，可有效引发抗体和T细胞反应。这些发现为即将出现的研发成果铺平了道路。 辉瑞一直对RNA抱有浓厚的兴趣，部分原因在于，RNA能够对变化迅速产生反应并具有稳定性。虽然RNA分子的行为也会有所不同，但总体而言，与病毒或蛋白质相比，RNA分子的行为与同类分子相近得多。比起传统疫苗技术，我们更偏爱这种技术的灵活性。如果某种新出现的病毒株没有被当前疫苗彻底覆盖，这种技术便可以灵活改变疫苗中的RNA序列，从而有可能对新病毒毒株起效。 

辉瑞 CEO 对辉瑞是如何开发出 mRNA 疫苗并且投放全世界的记述。对于辉瑞这样一家大公司来说，使用 mRNA 这样的前沿技术开发一款对研发时间、生产规模、运输使用条件要求都非常苛刻的新疫苗，这无异于让大象尝试跳舞。但是辉瑞做到了这一点，这其实是一个大公司商业史上不常见的创举。作者把这一成就归功于在自己任下辉瑞对创新的重视，以及对组织自主文化的鼓励，看起来是有道理的。 另外，Science will win 这个口号，在现在的世界更加重要。尊重科学，尊重事实，才能使用科学武器而不只是封锁来彻底战胜新冠，并且解决其他类似新冠这样的人类重大议题。

新冠3年夺去无数鲜活生命，人类在大灾大难前多么弱小无力。 幸运有国家强大，杰出领导英明决策，科学家、医务工作者舍命夜以续日奋战，我们的疫苗和防控建立起全体免疫屏障战胜这场大灾难。 再次认识辉瑞是了不起的制药公司，在生面前什么也是小事，唯生最大。 是的，人类在大难面前面对的是救命而非政治这是基本认。

即使跳过前期所有的科学挑战，疫苗研发的后期logistics也是难度超前的，为辉瑞的超强调度能力鼓掌 可惜这样的经验没能进一步转化去到其他领域，2024年以来新冠后辉瑞的股价一蹶不振。不知道下次再遇到大流行疫情时，公司还会不会重金投入

这居然是我近期看的最为感动的一本书之一，居然好几次流泪。同样作为“科学人”虽然没有那么有能力，但是用科学打败魔法确实是一件很酷的事情。

本书的作者是辉瑞制药的董事长艾伯乐，讲述了辉瑞疫苗研制的全过程。 英文原名为《Moonshot: Inside Pfizer’s Nine‑Month Race to Make the Impossible Possible》，直译为“登月”。当年肯尼迪提出登月j计划时，普遍被认为是几乎不可能完成的任务，投入巨大、风险极高，但是最后硬生生实现。所以，美国人看到Moonshot立刻就会想到是 “挑战不可能的宏大攻坚”。传统疫苗研发周期通常 5‑10 年；疫情之下辉瑞把周期压缩到9 个月，在制药界相当于医药领域的 “登月工程”。但是对于中国人来说，如果书名叫做《登月》会很容易被误解成航天故事。中文译名精准道出新冠疫苗研发并非普通科研项目，而是一场在极短时间内挑战技术极限、对抗全球疫情的奇迹式攻坚。 作者在书中的提问，选择mRNA 技术是否正确？选择b2候选疫苗而放弃b1候选疫苗，是明智的决定吗？辉瑞或许应该像所有其他公司一样，选择在接种第一剂疫苗的第28天后而不是第21天注射第二剂疫苗。还有，为什么要选择在第二次注射后第7天检测结果，而不是等到免疫反应更强的第14天再检测？其他公司全都选择在第14天才进行检测。我们到底是勇敢无畏，还是狂妄轻率呢？成功的背后是什么？其实成功就是一个一个选择做对的结果。辉瑞的成功就是做对了这些选择。 疫苗研制过程中，辉瑞采用了mRNA方案，太专业，完全不能理解。但是疫苗研发不是单纯的实验室实验，而是一套极致精密的系统工程。辉瑞疫苗需要零下70摄氏度超低温保存，这在全球常规物流中几乎是无解难题。面对困境，辉瑞没有被动依赖第三方物流，而是采用极简又绝妙的方案：用干冰定制保温箱承载疫苗，同时搭载智能数据采集设备，全程实时监控运输过程的温度、位置与环境光线。这套自主可控的运输体系，完美解决了超低温储运难题，展现了顶尖企业极强的落地思维与工程能力。辉瑞用了一个极简的方法解决了一个难以想象的难题，这就是颠覆式创新。 书中对疫苗定价的探讨，其实值得反复思考。疫苗的定价本质上是商业与公益的现实博弈。疫苗研发耗资巨大，企业需要合理利润维持运营、支撑后续科研迭代，追求盈利本身合乎市场逻辑。疫苗的定价范围是什么？0～∞，好像都可以，因为在当时的情况下，没有替代方案。但疫情是全球性公共危机，采购与谈判的主体都是主权国家，若企业一味逐利、肆意涨价，无疑是背弃社会责任，与全世界为敌。在生存利润与人类道义之间的两难权衡，是这场抗疫攻坚中最现实的矛盾。辉瑞给出了一个按照国家财富的分级方案，最终完美地解决了这个问题，这里是体现的企业家的智慧。 个人觉得书中有一处耐人寻味的细节，来自人性层面的反差。以色列总理内塔尼亚胡采购疫苗时，追问身为药企最高负责人的作者是否接种疫苗，而作者的回答苍白无力、难以自圆其说。一手主导疫苗研发、向全世界证明疫苗安全有效的企业高层，自己却迟迟不愿接种，强烈的身份与行为反差，让这场看似完美的“科学的胜利”，留下了让人深思的地方。

一本从辉瑞首席执行官的个人角度、自上而下的描述mRNA新冠疫苗研发、生产、交付及在各国间分配的故事，从字里行间可以明确的读到作者对辉瑞在尊重科学和创新疫苗研制和生产上的自信和自豪（当然人家也有这个能力），也可以间接的感受到西方各国在疫情期间同类似辉瑞这样的国际大型医药疫苗研发企业的互动和协调，其中简单提到了部分美国国内当时的政治现状，也有些小故事藏在书中。如果你对mRNA新冠疫苗的研发过程感兴趣，可以看一下这本书，但其实在技术面说得很浅，更多的感觉是一本商业管理和靠创新研发合作突破的书籍。一般推荐。

很好的了解大型 mnc 是如何运行以及决策逻辑和流程，以及如何从 top视角去全力推动一个突破常规的任务

辉瑞的CEO讲述了辉瑞如何在短短的1年多时间里研发（合作）生产出了新冠疫苗；与科学同在，坚守承诺，以科学原则而非政治因素为根基来推动相关工作，这个尤其重要！

science will win