科學的勝利

mRNA，一個不顯而易見的選擇 我們的工作並非無懈可擊，但所幸我們做出的正確決策多於錯誤決策。我們很幸運，在最關鍵的問題上做出了正確的選擇，這是至關重要的。最關鍵的決策往往也是最難做出的，在生活中情況也通常如此。回首往事，最讓我記憶猶新的決策，就是利用mRNA技術開發新冠疫苗。這不僅是因爲其他選擇會產生截然不同的效果，也是因爲這個決策最有違直覺。不使用mRNA技術纔是顯而易見的選擇。這個決策需要大膽的前瞻性思考，而且需要巨大的勇氣。憑藉這個選擇，輝瑞最終成功研製出新冠疫苗。 當我要求團隊用破紀錄的超短時間研發出一款有效的疫苗時，可行的選擇有很多。例如，對於莫德納(Moderna)來說，關鍵問題在於：我們該不該嘗試開發新冠疫苗？而具體使用哪些技術，對他們來說完全不是問題。莫德納在mRNA領域具有高度的專業性，在決定研製疫苗時，使用mRNA技術對他們來說是顯而易見且唯一的選擇。但對輝瑞來說，情況就有所不同了。對於可以用來製造疫苗的許多現有技術平臺，輝瑞的研究團隊都具備相關經驗，包括腺病毒、重組蛋白質、結合技術、mRNA等。我對團隊成員提出的第一個挑戰是告訴我，我們應該押注於哪個平臺。團隊成員自行進行了討論，並在事後告訴我，他們建議使用mRNA平臺，這是我始料未及的。兩年前，輝瑞曾與德國生物新技術公司有過合作。這家公司是由烏爾·薩欣(Ugur Şahin)博士和厄茲勒姆·圖雷西(Özlem Türeci)博士這對夫妻檔（見圖2-1）於2008年創立的。  圖2-1 烏爾·薩欣與厄茲勒姆·圖雷西 資料來源：德國生物新技術公司／斯蒂芬·阿爾布雷克特(Stefan Albrecht)。 他們爲人和善、魅力超凡、虛心謙遜，專門研究癌症的治療方法。我們認爲，有了他們的mRNA技術的加持，輝瑞有可能研製出一款比季節性流感疫苗功效更強的產品。我是mRNA技術的忠實粉絲，也堅信輝瑞很有可能在流感疫苗的研發上實現飛躍，但我認爲，輝瑞還要花上幾年的時間才能取得這樣的進展。當米凱爾把嘗試使用mRNA方案的消息告訴我時，我的第一反應是訝異。用這種技術來開發新冠疫苗，並不是一個顯而易見的選擇。 雖然mRNA疫苗並不是預防未來所有全球或區域流行病的靈丹妙藥，但在這次疫情中，這種疫苗的確在拯救世界時立下了汗馬功勞。因此，在重述我與米凱爾的討論之前，我們應該先將mRNA疫苗的原理梳理清楚。 在自然界中，mRNA是一種單鏈RNA，與基因中兩條脫氧核糖核酸(DNA)鏈中的一條相匹配。DNA存儲身體的形成和各項功能正常運轉所需的所有信息。例如，產生某種蛋白質（比如一種對人體功能至關重要的激素）的指令，就會被永久編入DNA中，並通過基因代代相傳。當身體需要產生這種激素時，便會複製mRNA分子上的這一指令，將其發送給一個叫作核糖體的細胞器。而核糖體則會沿mRNA移動，讀取指令，產生這種激素。 有助於預防病毒感染的疫苗有很多種，所有這些疫苗都有一個相同的作用：訓練人體的免疫系統識別和防禦傳染性致病介質，即所謂的病原體。疫苗通常含有這些病原體減活、滅活或不具備傳染性的部分。疫苗不會導致疾病，但免疫系統會將疫苗識別爲入侵者，激活抗體和T細胞等防禦機制加以對抗。等真正的病原體出現時，人體早已準備好數以百萬計的抗體和T細胞，它們會立即發起猛攻，減少病原體引發疾病的機會。 然而，這種新型mRNA疫苗卻有所不同。這種疫苗不是由真正的病原體組成的，不包含病毒或細菌滅活、減活或不具備傳染性的部分，卻包含着身體如何產生蛋白質的指令，而這些指令是病原體構造中的一部分。通過讀取注入體內的mRNA發送的指令，核糖體便會開始生產病原體的這些部分，免疫系統則會立即將這些部分識別爲入侵者。當真正的病原體出現時，免疫系統就會啓動免疫反應來保護人體免受傷害。簡而言之，mRNA能夠教會身體制造自己的疫苗。疫苗則等同於一系列關於如何自保的指令。 在諾華(Novartis)退出疫苗業務後，菲利普·多米策(Philip Dormitzer)於2015年離職，加入輝瑞，擔任輝瑞總裁兼病毒疫苗首席科學家。菲利普率領團隊開發出一種合成方法，用於更新流感疫苗株和應對疫情。他們發現，這種合成技術通過更緊密地匹配流感輪狀病毒株，將有可能用於改進流感疫苗。與傳統技術生產的疫苗相比，合成技術可提高疫苗的產量和生產速度。2012年，菲利普與其他人聯合發表了一篇文章，指出包裹在脂質納米顆粒中的自擴增RNA(saRNA)，可有效引發抗體和T細胞反應。這些發現爲即將出現的研發成果鋪平了道路。 輝瑞一直對RNA抱有濃厚的興趣，部分原因在於，RNA能夠對變化迅速產生反應並具有穩定性。雖然RNA分子的行爲也會有所不同，但總體而言，與病毒或蛋白質相比，RNA分子的行爲與同類分子相近得多。比起傳統疫苗技術，我們更偏愛這種技術的靈活性。如果某種新出現的病毒株沒有被當前疫苗徹底覆蓋，這種技術便可以靈活改變疫苗中的RNA序列，從而有可能對新病毒毒株起效。 

輝瑞 CEO 對輝瑞是如何開發出 mRNA 疫苗並且投放全世界的記述。對於輝瑞這樣一家大公司來說，使用 mRNA 這樣的前沿技術開發一款對研發時間、生產規模、運輸使用條件要求都非常苛刻的新疫苗，這無異於讓大象嘗試跳舞。但是輝瑞做到了這一點，這其實是一個大公司商業史上不常見的創舉。作者把這一成就歸功於在自己任下輝瑞對創新的重視，以及對組織自主文化的鼓勵，看起來是有道理的。 另外，Science will win 這個口號，在現在的世界更加重要。尊重科學，尊重事實，才能使用科學武器而不只是封鎖來徹底戰勝新冠，並且解決其他類似新冠這樣的人類重大議題。

新冠3年奪去無數鮮活生命，人類在大災大難前多麼弱小無力。 幸運有國家強大，傑出領導英明決策，科學家、醫務工作者捨命夜以續日奮戰，我們的疫苗和防控建立起全體免疫屏障戰勝這場大災難。 再次認識輝瑞是了不起的製藥公司，在生面前什麼也是小事，唯生最大。 是的，人類在大難面前面對的是救命而非政治這是基本認。

即使跳過前期所有的科學挑戰，疫苗研發的後期logistics也是難度超前的，爲輝瑞的超強調度能力鼓掌 可惜這樣的經驗沒能進一步轉化去到其他領域，2024年以來新冠後輝瑞的股價一蹶不振。不知道下次再遇到大流行疫情時，公司還會不會重金投入

這居然是我近期看的最爲感動的一本書之一，居然好幾次流淚。同樣作爲“科學人”雖然沒有那麼有能力，但是用科學打敗魔法確實是一件很酷的事情。

本書的作者是輝瑞製藥的董事長艾伯樂，講述了輝瑞疫苗研製的全過程。 英文原名爲《Moonshot: Inside Pfizer’s Nine‑Month Race to Make the Impossible Possible》，直譯爲“登月”。當年肯尼迪提出登月j計劃時，普遍被認爲是幾乎不可能完成的任務，投入巨大、風險極高，但是最後硬生生實現。所以，美國人看到Moonshot立刻就會想到是 “挑戰不可能的宏大攻堅”。傳統疫苗研發週期通常 5‑10 年；疫情之下輝瑞把週期壓縮到9 個月，在製藥界相當於醫藥領域的 “登月工程”。但是對於中國人來說，如果書名叫做《登月》會很容易被誤解成航天故事。中文譯名精準道出新冠疫苗研發並非普通科研項目，而是一場在極短時間內挑戰技術極限、對抗全球疫情的奇蹟式攻堅。 作者在書中的提問，選擇mRNA 技術是否正確？選擇b2候選疫苗而放棄b1候選疫苗，是明智的決定嗎？輝瑞或許應該像所有其他公司一樣，選擇在接種第一劑疫苗的第28天后而不是第21天注射第二劑疫苗。還有，爲什麼要選擇在第二次注射後第7天檢測結果，而不是等到免疫反應更強的第14天再檢測？其他公司全都選擇在第14天才進行檢測。我們到底是勇敢無畏，還是狂妄輕率呢？成功的背後是什麼？其實成功就是一個一個選擇做對的結果。輝瑞的成功就是做對了這些選擇。 疫苗研製過程中，輝瑞採用了mRNA方案，太專業，完全不能理解。但是疫苗研發不是單純的實驗室實驗，而是一套極致精密的系統工程。輝瑞疫苗需要零下70攝氏度超低溫保存，這在全球常規物流中幾乎是無解難題。面對困境，輝瑞沒有被動依賴第三方物流，而是採用極簡又絕妙的方案：用乾冰定製保溫箱承載疫苗，同時搭載智能數據採集設備，全程實時監控運輸過程的溫度、位置與環境光線。這套自主可控的運輸體系，完美解決了超低溫儲運難題，展現了頂尖企業極強的落地思維與工程能力。輝瑞用了一個極簡的方法解決了一個難以想象的難題，這就是顛覆式創新。 書中對疫苗定價的探討，其實值得反覆思考。疫苗的定價本質上是商業與公益的現實博弈。疫苗研發耗資巨大，企業需要合理利潤維持運營、支撐後續科研迭代，追求盈利本身合乎市場邏輯。疫苗的定價範圍是什麼？0～∞，好像都可以，因爲在當時的情況下，沒有替代方案。但疫情是全球性公共危機，採購與談判的主體都是主權國家，若企業一味逐利、肆意漲價，無疑是背棄社會責任，與全世界爲敵。在生存利潤與人類道義之間的兩難權衡，是這場抗疫攻堅中最現實的矛盾。輝瑞給出了一個按照國家財富的分級方案，最終完美地解決了這個問題，這裏是體現的企業家的智慧。 個人覺得書中有一處耐人尋味的細節，來自人性層面的反差。以色列總理內塔尼亞胡採購疫苗時，追問身爲藥企最高負責人的作者是否接種疫苗，而作者的回答蒼白無力、難以自圓其說。一手主導疫苗研發、向全世界證明疫苗安全有效的企業高層，自己卻遲遲不願接種，強烈的身份與行爲反差，讓這場看似完美的“科學的勝利”，留下了讓人深思的地方。

一本從輝瑞首席執行官的個人角度、自上而下的描述mRNA新冠疫苗研發、生產、交付及在各國間分配的故事，從字裏行間可以明確的讀到作者對輝瑞在尊重科學和創新疫苗研製和生產上的自信和自豪（當然人家也有這個能力），也可以間接的感受到西方各國在疫情期間同類似輝瑞這樣的國際大型醫藥疫苗研發企業的互動和協調，其中簡單提到了部分美國國內當時的政治現狀，也有些小故事藏在書中。如果你對mRNA新冠疫苗的研發過程感興趣，可以看一下這本書，但其實在技術面說得很淺，更多的感覺是一本商業管理和靠創新研發合作突破的書籍。一般推薦。

很好的瞭解大型 mnc 是如何運行以及決策邏輯和流程，以及如何從 top視角去全力推動一個突破常規的任務

輝瑞的CEO講述了輝瑞如何在短短的1年多時間裏研發（合作）生產出了新冠疫苗；與科學同在，堅守承諾，以科學原則而非政治因素爲根基來推動相關工作，這個尤其重要！

science will win