搞定癌细胞十六计

肿瘤干细胞遭遇战 “复发”和“转移”，是癌症患者及其家属最害怕听到的两个词。事实上，90%的癌症患者都死于肿瘤转移。压在癌症患者头上的这两座大山，谁又是始作俑者呢？ 雪崩时，没有一片雪花是无辜的。对癌症而言，每一个癌细胞都难辞其咎，但有那么一小撮“夜王”，名号为肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell，简称CSC）。只有灭掉它，才能扳倒千军万马的异鬼。 近年来，有一种理论认为，“肿瘤干细胞是万恶之源”。癌症之所以经常复发和转移，全都是它们在作怪。肿瘤干细胞如同种子一样，很早就从病发灶潜入身体其他组织或器官，一旦时机成熟，就能汲取身体的养分，快速分裂，建立新的根据地，形成新的病灶。患者接受治疗时，它佯装无害，蝇营狗苟地躲过放化疗的追杀。等危险解除，它们又开始无限地自我更新，疯狂繁殖，极具侵袭性的狼子野心才昭然若揭。经过它们的一番折腾，患者早已痛苦不堪，病情迅速恶化，癌细胞大面积转移，直至失去宝贵的生命。 如今，学术界普遍认为：肿瘤干细胞具备自我更新和分化的能力，是肿瘤复发、转移、药物耐受的罪魁祸首；只有找到消灭肿瘤干细胞的方法，才有可能真正攻克癌症。  但一路走来，“擒王之路”绝非一帆风顺。无论是肿瘤领域的泰斗温伯格，还是明星药企艾伯维(AbbVie)，都在肿瘤干细胞疗法领域碰了一鼻子灰。“有关癌症干细胞的探索尚处在起步阶段，充满未知和吊诡矛盾，同时也赋予了科学更多的想象空间。”温伯格坦言。 肿瘤干细胞假说从它诞生之初就争议不断。 自19世纪以来，科学术界基本达成共识：癌细胞表面看似相同，其实好比七个葫芦娃，个体之间大相径庭，各有各的本事。早在1937年，菲尔斯(Jacob Furth)和卡恩(Morton Kahn)就发现，在健康小鼠体内注射患癌小鼠的单个癌细胞，就可以在健康小鼠体内发展成新的肿瘤。这种特殊的单个癌细胞怎么如此可恶至极呢？ 到了20世纪中叶，著名肿瘤学家皮尔斯(Gordon Barry Pierce)发现，高产致瘤的肿瘤细胞与干细胞一样，还能分化成非致瘤性（移植后不能形成肿瘤）细胞。于是皮尔斯灵机一动，信手拈来，给这种细胞取了个名字，叫肿瘤干细胞。 1994年，多伦多大学干细胞生物学家迪克(John Dick)站在前辈的肩膀上，又往前迈了一大步，首次发现肿瘤干细胞其实有可识别的标签，比如白血病癌细胞如果要评上肿瘤干细胞的“职称”，表面要有CD34标志物，并且不能有过多CD38标志物。 迪克的发现是里程碑式的成就，但遗憾的是，当时学术界对干细胞领域的研究关注度比较低，整个癌症研究的重心还停留在生理学层面，迪克的成果并没荣登头条，只是掀起小小的涟漪。除此之外，一些科学家开始抬杠：与其他实体瘤相比，白血病有点特殊，根本不具代表性。 既然学术界看不上血癌，那就只能向实体瘤进发了。2003年，肿瘤干细胞领域迎来了一次真正意义上的“革命”：密歇根大学的克拉克(Michael Clarke)从人乳腺癌中分离出肿瘤干细胞，只需200个这种类型的细胞，就可在健康的小鼠体内形成肿瘤，相比之下，哪怕成千上万个非肿瘤干细胞也无法致癌。克拉克还进行了标志物鉴定，提供了实体瘤中首个令人信服的证据。 几个月后，多伦多大学的迪克斯(Peter Dirks)发布了脑癌干细胞的文章。2006年，迪克和意大利的德玛利亚(Ruggero De Maria)团队又分别独立地在结肠癌中发现了肿瘤干细胞。 这么多证据，是不是代表肿瘤干细胞假说就彻底成立了？ 才怪！ 学术界中质疑的声音如潮水般涌来。 “杠精一号”当数《科学·转化医学》杂志的知名博主洛维(Derek Lowe)，他在几篇博文中进行了夺命连环问：到底有多少癌症类型是受肿瘤干细胞驱动的？异种移植肿瘤（人体肿瘤细胞接种到免疫缺陷小鼠上）这种模型是否可靠？哪怕确实有一小部分癌细胞更具侵略性，我们就可以简单粗暴地把它们叫作肿瘤干细胞，一概而论吗？ 约翰斯·霍普金斯大学的肿瘤学家马祖(William Matsui)也指出，“如果过于依赖这些标志物，我们肯定会被愚弄”。也就是说，当无法确认标志物是肿瘤干细胞的专属时，就用标志物来分离肿瘤干细胞进行研究，有点钻逻辑学的空子。 除了动口，君子该动手时也不含糊。当时还在密歇根大学干细胞生物学中心担任主任的莫里森(Sean Morrison)对肿瘤干细胞存在质疑，便决定亲自验证一下有多少黑素瘤细胞有再生能力，可自诩为肿瘤干细胞。和之前的数据不同(0.0001%—0.1%)，莫里森团队发现25%的黑素瘤细胞可在小鼠体内形成肿瘤，并且从四名不同患者中未经挑选进行的单细胞移植，有27%形成了肿瘤。居然有高达27%的细胞是肿瘤干细胞，那么肿瘤干细胞的定义还有什么意义呢？ 难道之前的研究有造假嫌疑？在这里，我们还是要澄清一下，莫里森就移植技术做了改进，所以不能简单比对数据。但莫里森的质疑确实暴露了至少两个问题。 第一，移植方法不同就能造成如此悬殊，那如何判断哪种移植方法和人体真实情况更接近？第二，如果肿瘤干细胞确实占了整个肿瘤的25%，还有什么特殊之处？要知道肿瘤干细胞理论受追捧，原因之一是打不死的“小强”，患者接受治疗后，肿瘤看上去消失了，实际上还有这些顽固分子藏在角落里。如果超过四分之一的癌细胞都是肿瘤干细胞，还能视而不见吗？ 莫里森作为知名科学家，秉承辨证看待问题的态度，并没有一棒将肿瘤干细胞假说拍在沙滩上，他也说过：“即使干细胞模型仅适用于某些形式的癌症，但此类研究也值得提倡，而且潜力无穷。” 孤注一掷的豪赌吗？ 聊完学术界的争议，我们再来看看工业界的热闹。《科学》杂志曾形容肿瘤干细胞的研究是一场豪赌，而豪赌的主角之一便是桃李满天下的温伯格。 “我已经在癌症领域奋斗40年，然而我们做过的许多研究在临床上被证明毫无用处。”温伯格曾沮丧地表示。要知道，温伯格在癌症领域可是名声在外，不仅发现了第一个致癌基因和抑癌基因，还为抗癌药物赫赛汀的发明奠定了基础。可想而知，温伯格拿奖一定拿到手软，唯一遗憾的是，无论业界多么为他抱打不平，他还是和诺贝尔奖擦肩而过。做出了此等贡献的人，何以发表如此悲观的感叹，让公众十分不解。或许，这就是科学家的谦虚或幽默吧。在某次采访中，温伯格被问到为何走上科学之路，他的理由竟然是本来想当医生，但一听说医生需要熬夜值班，当下就打退堂鼓了。 不管怎样，在古稀之年，温伯格对治疗癌症又重燃希望。“这是我第一次真正意义上被委任开发确实能给癌症患者带来希望的药品。”温伯格的乐观便是来自对靶向肿瘤干细胞疗法的认可。 为此，温伯格“赌”上了自己的声誉，以及投资人2亿美元的巨额资金。他孤注一掷，创立了名为Verastem的公司，决心用临床试验验证靶向肿瘤干细胞确实是攻克癌症的不二选择。 Verasterm的初衷是筛选能靶向局部黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase，简称FAK）的药物，因为温伯格相信，阻断FAK能直接杀灭肿瘤干细胞。这里暂且不深入讨论FAK和肿瘤干细胞的亲疏关系以及这个假定是否成立，直接看看Verasterm在FAK抑制剂上下的功夫。 Verasterm总共有两款靶向FAK的药物，老大叫VS-6063，老二叫VS-4718。可惜不到三年时间，Verasterm就宣布不优先考虑VS 4718，毫不留情地中止了临床试验。潜台词大概就是“家里钱不够，得先养着老大”。 那背负家族使命的老大又表现如何呢？VS-6063一路“打怪升级”，开启了自己的求学之路。 小学升初中考试（临床Ⅰ期）VS-6063的成绩还不错，9名亚洲实体瘤患者中有2名24周内没有进一步恶化，顺利考入初中（临床Ⅱ期），只可惜期中考试（临床中期数据分析）间皮瘤这个科目没通过，只能叫停临床试验。之后，VS-6063又发奋图强，参加了非小细胞肺癌科目的考试，结果还是不尽如人意。 但毕竟是亲生的，Verasterm不忍心放弃VS-6063，于是让它和表亲VS-6766联合作战，无论结果怎样，已经很难佐证肿瘤干细胞的关键作用。Verasterm的官网上也悄悄地闭口不提“肿瘤干细胞”这些字眼。 除了温伯格，下注于肿瘤干细胞领域的，还有大名鼎鼎的国际生物制药公司艾伯维。 2016年，彼时大金主艾伯维的伯乐团寻觅千里马时遇到了Stemcentrx，这是一家靠着明星产品Rova-T风生水起的生物科技公司。双方一拍即合，艾伯维大手一挥，就给Stemcentrx写了一张价值58亿美元的投资支票，美滋滋地坐等超额回报。 Rova-T是什么黑科技，能让艾伯维这么挥金如土？简单地说，Rova-T是给毒素安装了一个导航（DLL3抗体），导航能精准地将毒素配送到肿瘤干细胞身上。如果肿瘤干细胞假说成立的话，听起来确实是个很不错的策略。 然而，接下来几年里，Rova-T临床试验频频告败，但花了重金，艾伯维也只能宣布暂且将Rova-T雪藏起来。当时买Stemcentrx，除了Rova-T，还有其他四个化合物，至于要怎么处置，艾伯维保持低调处理，拒绝回应。再丰满的理想也抵不过这动不动就打个上亿美元的水漂。靶向肿瘤干细胞的热潮慢慢退去。 路漫漫其修远兮 冷静下来，让我们先回到原点，思考肿瘤干细胞的三个终极哲学命题：是谁，从哪里来，到哪里去。 我是谁？ 名字是有了，肿瘤干细胞到底是谁？我们先看“皮囊”，再论“内在”。 所谓“皮囊”不外乎面上能看到的，也就是说瞅一眼，就能从细胞群里找到肿瘤干细胞，而不是其他癌细胞或正常细胞。对细胞来说，最容易识别的五官就是标志物，不同细胞都有自己独特的标志物。确认标志物后，设计药物才能有的放矢。 可问题来了，哪怕是同一种癌症，比如乳腺癌，有些专家说肿瘤干细胞的标志物是A，其他专家却说是B，还各有各的理。 不仅如此，肿瘤干细胞标志物还随着局部微环境的变化而变化。比如说，在顺铂化疗诱导下，普通肿瘤细胞能生成肿瘤干细胞标志物，还获得自我更新能力，完美演绎了“杀不死我的，必使我强大”的脚本。反之亦然，肿瘤干细胞也被发现在特殊条件下丢失掉标志物。 因此，科学家认为，追捕肿瘤干细胞不能这么肤浅地只看表面，要对它的内在有个清晰的画像。 听起来确实有道理，那就给肿瘤干细胞拍个X射线片，看看它的心肝脾肺肾是否藏了什么玄机。没想到，一拍片更傻眼了，这错综复杂的关系该如何厘清头绪？有不少特质在普通癌细胞里也有！到头来，哪怕药物有效，还是道不清究竟是刺杀了肿瘤干细胞还是普通癌细胞。 最后，再来看看功能。和其他癌细胞不同，肿瘤干细胞既然有干细胞这个头衔，就是因为有自我更新和分化能力，所以不少药物开发尝试均围绕如何阻断癌细胞的自我更新能力，但似乎都没取得预期效果。 从哪里来？ 肿瘤干细胞，按照英文命名，可以理解为“名”肿瘤，“姓”干细胞，也就是属于干细胞家族。最开始的理论普遍认为，肿瘤干细胞是由正常干细胞突变而来的。 事实上，不少证据给这个假设提供了支持。例如，研究发现，有六名患者骨髓移植后又得上癌症，因为骨髓移植的捐赠者是异性，在追踪癌细胞时就很容易区分是自己的细胞还是捐赠者的细胞。结果发现，患者肿瘤内皮中有4.9%是来自异性捐赠者的干细胞，也就是说，健康捐赠者的干细胞在一定程度上助力了肿瘤的生成。 除此之外，分化的细胞也有可能去分化，转变成肿瘤干细胞，不过和干细胞相比稍费了点儿功夫。毕竟无限生长潜力是高门槛的核心技能，而这项技能干细胞已经掌握，所以只需要简单的变化就可出圈，但对已经分化的细胞来说，就得铆足干劲进行脱胎换骨的改变。 既然肿瘤干细胞来源这么宽泛、随机、任性，显然很难从根上入手。好在无论是干细胞还是分化细胞，都需要肿瘤微环境的助力。肿瘤微环境好比一个摇篮，管它是鸡蛋、鹅蛋、鸭蛋，进了这个摇篮就被孵化成坏蛋。因此，与其纠结肿瘤干细胞从什么细胞进化而来，不如研究一下肿瘤微环境，琢磨如何阻挡它给入住细胞提供恶之养分，进行不良教育。 到哪里去？ 肿瘤干细胞如此变幻莫测，控制它的去处，不失为一妙计。 其中一个办法就是诱导肿瘤干细胞走向分化之路，从而剥夺它的作恶能力，并使之锁定在这种状态下。既然分化了，那就相当于摘下干细胞的光环，变成普通癌细胞，这样就能轻而易举地拿下它。 意大利米兰干细胞研究所的科学家曾经很机智地用了这一招：他们将脑肿瘤干细胞暴露于一种诱导正常干细胞分化的蛋白质，于是肿瘤干细胞不知不觉地进行了分化，形成新肿瘤的能力也随之降低。 爱因斯坦曾说：“如果我们知道自己在做什么，就不会称之为研究。”这句话形容肿瘤干细胞研究领域再恰当不过。 有关肿瘤干细胞的探索尚处在起步阶段，充满未知和悖论，同时赋予了科学更多的想象空间。如今所谓的争议也好，误解也罢，兴许都是迈向真理的热闹伴奏乐。 

丁博士的《搞定癌细胞十六计》在微信读书上架了。 我说，丁丁，我愿意为你的新书充个付费会员。 心里想的是：写得不好我可不会尬吹啊。 事实证明，写得很好。 一开始我还有点纳闷，为什么每一“计”之前，都要先给我讲一遍计谋的典故。后来想起来：哦，这书又不是写给我一个人看的。 这并不是一本教你“如何抗癌”的书，也不只是告诉你癌症是怎么产生的。（倒是顺手做了不少科普，比如九价疫苗— 听过这么多年，我居然是看了这本书才真正搞明白它是什么。） 癌症这个词，我们多少都在生活里直接或间接地遇到过。不愿多谈，却又很难真正绕开。 丁丁借“十六计”，讲癌细胞如何产生、怎样生存和扩张，也讲现代医学为了对付它，一路想过什么办法，走过哪些弯路，又偶尔打过哪些漂亮仗。 难得的是，她把这件事写得很轻。 从微观世界去看，癌细胞不再只是一个让人谈虎色变的词，而是一群有机制、有套路、会攻会守的细胞。知道它在干什么以后，好像也就没那么可怕了。 当然，生活不是爽剧，科学更不是。 抗癌史上有名垂青史的胜迹，也有无数颗粒无收的惨败。 昨天朋友小崔还在朋友圈庆祝自己套了两年的股票终于解套。（肿瘤新抗原mRNA疫苗三期临床成功，Moderna大涨90%。）他因为看好 Personalis 为 Moderna 做 neoantigen 设计，一直相信癌症疫苗这条路线会成功。 我一边替他高兴，一边想：癌症疫苗这件事，真是千军万马过独木桥。买这个股票；除了运气和眼光，大概还得有点信念。 科学也是这样。有人找到方向，有人走了很远，最后什么都没得到。但那些失败也不一定白费：至少给后来的人留下一点路标，运气好的话，再留下一本“畅销书”。 书里不时跳出的“丁式幽默”。 比如正讲着粪菌治疗，突然来一句： “值得提醒的是，此类研究还停留在概念阶段，年轻人切勿打自己排泄物的主意。” 😂 插图也可可爱爱。免疫系统里各司其职的细胞，被画成“巡警”“卫兵”“特种兵”“装备军”……原本很枯燥的生物知识突然有了画面，连我这颗文科脑袋也基本跟得上。 所以我觉得，这本书真正好看的地方，不在于它告诉你癌症有多可怕，或者人类已经多厉害。 恰恰是它把这场漫长的攻防战摊开给你看：有聪明，有荒唐；有偶然撞上的胜利，也有无数功败垂成。 抗癌之路，道阻且长。 有时候也确实需要几个孤勇者。 …… 继续向前吧，小王子。 — 嗯，还是那朵矫揉造作的玫瑰花。